© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2018

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzenci: prof. dr hab. n. med. Tomasz Bednarczuk,
prof. dr hab. n. med. Jerzy Sowiński

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor merytoryczny: Magdalena Pluta

Korekta: Agnieszka Janowska, Karolina Zuber

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Maciej Król

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2018 r. (wyd. I, 4. dodruk)

Warszawa 2019

ISBN 978-83-200-6023-2

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Monika Lipiec / Woblink

Redaktorzy naukowi i Autorzy

dr hab. n. med. Beata Pyrżak

Klinika Pediatrii i Endokrynologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Mieczysław Walczak

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,

Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Redakcja naukowa rozdz. 5

prof. dr hab. n. med. Artur Bossowski

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Ewa Barg

Katedra i Zakład Podstaw Nauk Medycznych

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. Iwona Beń-Skowronek

Klinika Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

z Pracownią Endokrynologiczno-Metaboliczną

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med. Dorota Birkholz-Walerzak

Katedra i Klinika Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Agnieszka Brodzisz

Zakład Radiologii Dziecięcej

Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Lublinie

prof. dr hab. n. med. Krystyna H. Chrzanowska

Zakład Genetyki Medycznej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Olga Ciepiela

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Klinicznej Wieku Rozwojowego

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Marek Dedecjus

Klinika Endokrynologii Onkologicznej i Medycyny Nuklearnej

Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Urszula Demkow

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Klinicznej Wieku Rozwojowego

Warszawski Uniwersytet Medyczny

mgr Małgorzata Dobosz

Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Klinicznej Wieku Rozwojowego

Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny w Warszawie

lek. Agnieszka Domin

II Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Wydział Medyczny

Uniwersytet Rzeszowski

dr hab. n. med. Agnieszka Drosdzol-Cop

Zakład Patologii Ciąży

Katedra Zdrowia Kobiety

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr hab. n. med. Marta Fichna

Klinika Endokrynologii, Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Piotr Fichna

Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Aneta Gawlik

Katedra i Klinika Pediatrii i Endokrynologii Dziecięcej

Wydział Lekarski w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr n. med. Anna Gertig-Kolasa

Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Maria Ginalska-Malinowska

Zakład Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Barbara Głowińska-Olszewska

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med., prof. IO Daria Handkiewicz-Junak

Zakład Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej

Centrum Onkologii

Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

dr hab. n. med. Maciej Hilczer

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr n. med. Anita Horodnicka-Józwa

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,

Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

lek. Katarzyna Jakubek-Kipa

II Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Wydział Medyczny

Uniwersytet Rzeszowski

prof. dr hab. n. med. Wiesław Jakubowski

Zakład Diagnostyki Obrazowej

II Wydział Lekarski

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Barbara Jarząb

Zakład Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej

Centrum Onkologii

Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach

dr hab. n. med., prof. nadzw. Elżbieta Jurkiewicz

Zakład Diagnostyki Obrazowej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Maria A. Kalina

Zakład Genetyki Klinicznej

Katedra Biologii Molekularnej i Genetyki

Wydział Lekarski w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr hab. n. med., prof. nadzw. Andrzej Kędzia

Katedra Auksologii Klinicznej i Pielęgniarstwa Pediatrycznego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

lek. Aleksandra Kowalska

Zakład Radiologii Pediatrycznej

Samodzielny Publiczny Dziecięcy Szpital Kliniczny w Warszawie

lek. Izabela Krzyśko-Pieczka

Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Anna M. Kucharska

Klinika Pediatrii i Endokrynologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Andrzej Lewiński

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Mieczysław Litwin

Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Anna Majcher

Klinika Pediatrii i Endokrynologii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Artur Mazur

II Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej

Wydział Medyczny

Uniwersytet Rzeszowski

dr n. med. Elżbieta Niechciał

Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

lek. Jędrzej Nowaczyk

Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. biol. Mariusz Ołtarzewski

Zakład Badań Przesiewowych i Diagnostyki Metabolicznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Marek Pawlikowski

Katedra Endokrynologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Elżbieta Petriczko

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,

Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. prof. nadzw. Paweł Płudowski

Zakład Biochemii, Radioimmunologii i Medycyny Doświadczalnej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. o zdr. Sabina Przewoźniak

Katedra Auksologii Klinicznej i Pielęgniarstwa Pediatrycznego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Marcin Roszkowski

Klinika Neurochirurgii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Agnieszka Rudzka-Kocjan

Klinika Endokrynologii i Diabetologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Beata Sawicka

Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii z Pododdziałem Kardiologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr n. med. Bogda Skowrońska

Klinika Diabetologii i Otyłości Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Agata Skórka

Klinika Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Joanna Smyczyńska

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr n. med. Magdalena Stasiak

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr hab. n. med. Renata Stawerska

Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych

Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

dr hab. n. med., prof. nadzw. Mieczysław Szalecki

Klinika Endokrynologii i Diabetologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu

Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

dr n. med. Maria Szarras-Czapnik

Klinika Endokrynologii i Diabetologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med., prof. UR Jacek Tabarkiewicz

II Klinika Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej oraz

Zakład Immunologii Człowieka

Wydział Medyczny

Uniwersytet Rzeszowski

dr hab. n. med. Anna Wędrychowicz

Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży

Katedra Pediatrii

Instytut Pediatrii

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

dr n. med. Beata Wikiera

Katedra i Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Katarzyna Ziora

Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Przedmowa

Szanowni Państwo,

z wielką przyjemnością oddajemy do rąk Czytelników Endokrynologię wieku rozwojowego.

Specyfika rozwoju dziecka w połączeniu z fizjopatologią gruczołów wydzielania wewnętrznego oraz dynamiczny postęp wiedzy w zakresie endokrynologii i diabetologii dziecięcej stały się powodem wyodrębnienia tej dziedziny pediatrii. Od 2013 r. pediatrzy mają możliwość ubiegania się o tytuł specjalisty w dziedzinie endokrynologii i diabetologii dziecięcej, co wciąż spotyka się z niesłabnącym zainteresowaniem młodych adeptów medycyny. Jesteśmy zatem głęboko przekonani, że podręcznik ten będzie źródłem wiedzy dla lekarzy pragnących poświęcić się tej dziedzinie pediatrii. W jego przygotowaniu uczestniczyli wybitni specjaliści-naukowcy, dla których szkolenie studentów i lekarzy jest nie tylko pasją, lecz także misją zawodową. Przekazywana przez zespół autorów najnowsza wiedza została przedstawiona w sposób jasny, dostępny i rzetelny.

Książkę rozpoczyna rozdział, w którym zawarto informacje o budowie i działaniu hormonów, co stanowi wstęp do opisania złożonych patomechanizmów i następstw chorób gruczołów wydzielania wewnętrznego. Kolejne rozdziały omawiają patofizjologię tych chorób ze szczególnym zwróceniem uwagi na ich uwarunkowania molekularne i genetyczne. Wiele uwagi poświęciliśmy zespołom genetycznym związanym z zaburzeniami hormonalnymi u dzieci, jak również metodom profilowania genetycznego i zasadom postępowania diagostyczno-terapeutycznego w ramach opieki wielospecjalistycznej.

W książce omówiliśmy też problemy okresu noworodkowego, koncentrując się m.in. na badaniach diagnostycznych celem wykluczenia ciężkich wrodzonych chorób gruczołów endokrynnnych objętych skriningiem noworodkowym oraz na zasadach postępowania i leczenia tych chorób.

Duży problem w codziennej praktyce lekarskiej stanowią pacjenci z zaburzeniami wzrastania, w szczególności dzieci o niskim wzroście. W odrębnym rozdziale poświęciliśmy tym zagadnieniom wiele uwagi, omawiając także wskazania do kwalifikacji i leczenia hormonem wzrostu.

Przedstawiliśmy w sposób jasny i przejrzysty choroby rdzenia i kory nadnerczy oraz zaburzenia determinacji płci, wraz z zasadami postępowania w tak trudnych jednostkach chorobowych.

Wiele miejsca w podręczniku zajmuje problematyka chorób tarczycy, z uwzględnieniem najnowszych metod obrazowania oraz leczenia farmakologicznego i chirurgicznego.

W kolejnym rozdziale dotyczącym zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej staraliśmy się jak najprzystępniej omówić choroby z tej dziedziny, uwzględniając szerokie spektrum dysplazji chrzęstno-kostnych.

Dużo uwagi poświęciliśmy zaburzeniom odżywiania: anoreksji i otyłości, które stały się poważnym problemem obecnych czasów. W podrozdziałach na temat otyłości omówiliśmy nie tylko jej przyczyny neuroendokrynne i genetyczne, lecz także towarzyszące zaburzenia metaboliczne ze zwróceniem uwagi na praktyczne aspekty postępowania w codziennej praktyce.

W książce uwzględniliśmy ponadto wybrane zagadnienia z ginekologii dziecięcej, które dla pediatrów stanowią wskazówkę nie tylko odnośnie do tego, kiedy dziewczynkę kierować do ginekologa zajmującego się dziećmi, lecz także jakie podjąć kroki diagnostyczno-terapeutyczne w przypadku tych schorzeń.

Podręcznik zamyka rozdział poświęcony aktualnie stosowanym badaniom antropometrycznym niezbędnym dla miarodajnej oceny rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży.

W każdym rozdziale tematycznym zostały dokładnie omówione zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego zarówno farmakologicznego, jak i zabiegowego. Staraliśmy się również wprowadzić jak najwięcej schematów postępowania terapeutycznego według wiedzy opartej na faktach (evidence-based medicine, EBM). Mamy zatem głębokie przekonanie, że podręcznik pod naszą redakcją stanie się przewodnikiem nie tylko dla lekarzy specjalizujących się w dziecinie endokrynologii i diabetologii dziecięcej, lecz także lekarzy pediatrów oraz szerokich rzesz lekarzy zajmujących się dziećmi. Bardzo liczymy również na to, że będzie on także przydatny dla studentów, szczególnie zamierzających poszerzyć swoją wiedzę o zagadnienia dotyczące endokrynologii i diabetologii wieku rozwojowego. Żywimy zatem nadzieję, że podręcznik stanie się przewodnikiem dla lekarzy, nie tylko specjalizujących się w zakresie endokrynologii i diabetologii dziecięcej.

W imieniu redaktorów podręcznika pragniemy bardzo serdecznie podziękować wszystkim tym, którzy przyczynili się do jego powstania, za poświęcony czas i zaangażowanie.

Beata Pyrżak i Mieczysław Walczak

Rozdział
1.
Budowa i działanie hormonów -
Marek Pawlikowski

Rys historyczny i definicja hormonów

Hormonami – od greckiego słowa hormeo, które znaczy „pobudzam” – początkowo nazywano jedynie wydzieliny gruczołów o wydzielaniu wewnętrznym. Gruczoły te – jako struktury anatomiczne odkrywane sukcesywnie na przestrzeni wieków – wyróżniały się brakiem przewodów wyprowadzających (gruczoły bezprzewodowe – ductless glands) i obfitym unaczynieniem, niewspółmiernym do ich potrzeb metabolicznych. Ich rola pozostawała zagadkowa aż do przełomu XIX i XX w., kiedy odkryto pierwsze hormony. W 1895 r. polscy badacze Napoleon Cybulski i Władysław Szymonowicz odkryli w wyciągach rdzenia nadnerczy i żyłach nadnerczowych psa substancję podnoszącą ciśnienie krwi, którą nazwali „nadnerczyną” (obecna nazwa to „adrenalina” lub „epinefryna”). W 1901 r. Japończyk Jokichi Takamine uzyskał adrenalinę w stanie czystym i ustalił jej budowę chemiczną. Drogą transportową hormonów wytwarzanych przez gruczoły wydzielania wewnętrznego okazał się układ krwionośny, stąd ich inna, równolegle używana nazwa – „gruczoły dokrewne”. W XX w. wykształciła się nowa dziedzina nauki, a także nowa specjalność lekarska – endokrynologia, czyli nauka o wydzielaniu wewnętrznym.

Jakkolwiek gruczoły wydzielania wewnętrznego i wydzielane przez nie hormony nadal stanowią centrum zainteresowania endokrynologii, wiele ważkich odkryć wymusiło modyfikację definicji hormonu. Po pierwsze, stwierdzono, że reakcja narządów i tkanek docelowych na hormony jest uwarunkowana obecnością białek swoiście wiążących określone hormony, nazwanych receptorami hormonalnymi. Po wtóre, okazało się, że gruczoły dokrewne nie są wyłącznym źródłem hormonów. Współczesna definicja hormonów głosi zatem, że są to cząsteczki chemiczne przenoszące informację między mniej lub bardziej odległymi komórkami wielokomórkowego organizmu, działające za pośrednictwem swoistych receptorów.

Źródła hormonów

Hormony można podzielić na pewne grupy, biorąc pod uwagę ich pochodzenie lub budowę chemiczną. Według kryterium pochodzenia hormony można podzielić na:

hormony wytwarzane przez „klasyczne” gruczoły dokrewne (przysadka, tarczyca, przytarczyce, kora i rdzeń nadnerczy, wewnątrzwydzielnicza część trzustki i wewnątrzwydzielnicze elementy gonad);

hormony pochodzące z rozproszonych komórek wewnątrzwydzielniczych (endokrynnych);

neurohormony;

hormony tkankowe.

Układ rozproszonych komórek endokrynnych (diffuse endocrine cells) został opisany przez A.G.E. Pearse’a pod nazwą układu komórek APUD (amine precursors uptake and decarboxylation). Skrót ten odnosi się do ważnej cechy tych komórek, a mianowicie zdolności wytwarzania amin biogennych. Rozproszone komórki endokrynne są zróżnicowane w kierunku wewnątrzwydzielniczym, ale nie tworzą zwartych gruczołów, lecz są rozsiane w miąższu innych narządów, zwłaszcza występują licznie w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. Oprócz amin biogennych komórki te wytwarzają wiele hormonów peptydowych. Większość tych hormonów, wytwarzanych w przewodzie pokarmowym i regulujących jego funkcje, określana jest jako enterohormony. Są to takie substancje, jak gastryna, choledystokinina, sekretyna.

Kolejnym źródłem hormonów są neurony, zarówno ośrodkowego układu nerwowego (zwłaszcza podwzgórza), jak i obwodowego układu nerwowego. Wytwarzane przez nie hormony nazywamy neurohormonami. Na możliwość czynności hormonalnej neuronów zwrócili uwagę Ernest i Berta Scharrerowie oraz Wilhelm Bargmann w pierwszej połowie XX w., i zjawisko to nazwali neurosekrecją.

Następną kategorię stanowią hormony tkankowe, czyli takie, których źródłem są tkanki niegruczołowe. Przykłady hormonów tkankowych zawarto w tabeli 1.1. W zasadzie neurohormony też należą do hormonów tkankowych, ale tradycyjnie uważa się je za odrębną kategorię.

Tabela 1.1. Hormony tkankowe (przykłady)

Hormon

Źródło

Histamina

Komórki tuczne

Peptydy natriuretyczne A i B

Serce

Peptyd natriuretyczny C

Śródbłonek

Endoteliny

Śródbłonek

Prostacyklina

Śródbłonek

Leptyna

Tkanka tłuszczowa

Adiponektyna

Tkanka tłuszczowa

IGF-I

Wątroba, nerki

EGF

Nerki, ślinianki

Cytokiny

Immunocyty

EGF (epidermal growth factor) – czynnik wzrostu naskórka; IGF-I (insulin-like growth factor I) – insulinopodobny czynnik wzrostu I.

Budowa chemiczna hormonów

Pod względem struktury chemicznej hormony można podzielić na:

białka;

peptydy (od 3 do ok. 100 reszt aminokwasowych);

pochodne aminokwasów;

steroidy.

Przykładami hormonów białkowych są:

hormony przedniego płata przysadki (hormon wzrostu, prolaktyna, gonadotropiny, tyreotropina);

hormony wysp trzustkowych (insulina, glukagon);

parthormon.

Do hormonów peptydowych zaliczają się m.in.:

neurohormony (hormony uwalniające zwane także liberynami, somatostatyna, substancja P i in.);

większość hormonów wytwarzanych przez rozproszone komórki endokrynne (np. gastryna, cholecystokinina);

większość hormonów tkankowych (np. leptyna, cytokiny, przedsionkowy peptyd natriuretyczny).

Kolejną grupę hormonów stanowią pochodne aminokwasów:

pochodnymi tyrozyny są hormony tarczycy tyroksyna i trijodotyronina, a także, za pośrednictwem dioksyfenyloalaniny (dihydroxyphenylalanine, DOPA), dopamina, noradrenalina i adrenalina;

pochodnymi tryptofanu są serotonina i melatonin;

pochodną histydyny – histamina.

Inną kategorią są hormony steroidowe, powstające z cholesterolu i zbudowane na szkielecie steranu (ryc. 1.1). Należą do nich hormony kory nadnerczy i hormony płciowe. Zalicza się do nich także witamina D. Jest ona tradycyjnie nazywana witaminą, gdyż częściowo pochodzi ze źródeł zewnętrznych. Jej duża część powstaje jednak w skórze pod wpływem promieniowania ultrafioletowego, a ponadto synteza jej aktywnych metabolitów zachodzi w wątrobie i nerkach.

Rycina 1.1. Wzór steranu (cyklopentanoperhydrofenantrenu), podstawowego szkieletu w budowie hormonów steroidowych.

Działanie hormonów. Receptory hormonalne

We współczesnej definicji hormonów mieści się ich ważna cecha, a mianowicie działanie za pośrednictwem receptorów. Receptory są białkami swoiście wiążącymi hormony i w następstwie inicjującymi odpowiedź biologiczną. Pod względem umiejscowienia w komórce dzielimy je na błonowe, zlokalizowane w błonie komórkowej, i jądrowe, umiejscowione w jądrze komórkowym. Substancje wiążące się z receptorami nazywamy ligandami. Hormony są naturalnymi endogennymi ligandami receptorów, ale oprócz nich istnieją także ligandy egzogenne. Należą do nich:

substancje naturalne, najczęściej pochodzenia roślinnego, o działaniu toksycznym bądź leczniczym, sztucznie zmodyfikowane cząsteczki hormonów (analogi);

leki syntetyczne;

substancje pochodzenia przemysłowego, stanowiące zanieczyszczenia środowiska (tzw. endocrine disruptors).

Ligandy można podzielić także na takie, które wiążąc się z receptorami, wywołują efekt biologiczny i które nazywamy agonistami receptorów, oraz takie, które wiążąc się z receptorem, uniemożliwiają ich oddziaływanie z ligandami endogennymi i noszą nazwę inhibitorów lub blokerów. Jeden i ten sam hormon może oddziaływać z większą ilością białek receptorowych, kodowanych przez różne geny, jak somatostatyna, która działa za pośrednictwem pięciu rodzajów receptorów. W przypadku receptorów kodowanych przez geny zawierające introny, możliwe jest także występowanie różnych izoform (wariantów składania – splicing variants) jednego białka receptorowego. Ponadto jedno białko receptorowe może oddziaływać z kilkoma hormonami.

Receptory błonowe

Znanych jest kilka tysięcy receptorów błonowych (ryc. 1.2). Oddziałują one z hormonami białkowymi, peptydami i aminami biogennymi. Składają się z domeny zewnątrzkomórkowej, różnej liczby domen przezbłonowych (w wielu receptorach jest siedem pętli przenikających przez błonę komórkową – ryc. 1.3) oraz domeny wewnątrzkomórkowej. Domena zewnątrzkomórkowa rozpoznaje i wiąże ligand, a domena wewnątrzkomórkowa przenosi sygnał na struktury wewnątrzkomórkowe. Istnieje kilka rodzajów receptorów błonowych. Wyróżniamy receptory:

związane z białkami G;

związane z cyklazą guanylową;

z wewnętrzną aktywnością enzymatyczną;

cytokinowe.

W receptorach związanych z białkami G związanie liganda z receptorem prowadzi do aktywacji różnych rodzajów tych białek, a to z kolei – do aktywacji enzymów uczestniczących w wytwarzaniu tzw. drugich przekaźników (second messengers). Najdawniej poznanym drugim przekaźnikiem jest cykliczny adenozynomonofosforan (cyclic adenosine monophosphate, cAMP). W przypadku receptorów działających za pośrednictwem cAMP (które należą do rodzaju receptorów związanych z białkami G) aktywacja receptora prowadzi do aktywacji białka G, co pociąga za sobą wymianę związanego z nim guanozynodifosforanu (guanosine diphosphate, GDP) na guanozynotrifosforan (guanosine triphosphate, GTP). GTP ulega hydrolizie i równocześnie aktywuje enzym – cyklazę adenylanową. Ta ostatnia jest odpowiedzialna za wytwarzanie cAMP z adenozynotrifosforanu (adenosine triphosphate, ATP).

Rycina 1.2. Przykład receptora błonowego: odczyn immunohistochemiczny na receptory somatostatynowe typu 2 w gruczolaku przysadki.

Rycina 1.3. Schemat 7-pętlowego receptora błonowego.

CM (cell membrane) – błona komórkowa; ECD (extra-cellular domain) – domena zewnątrzkomórkowa; ICD (intra-cellular domain) – domena wewnątrzkomórkowa.

Źródło: przedruk z: W. Zgliczyński (red.), Endokrynologia, Medical Tribune, Warszawa 2011.

Dalszy etap polega z kolei na aktywacji pod wpływem cAMP enzymów zwanych kinazami białkowymi, które prowadzą do fosforylacji licznych białek wewnątrzkomórkowych. Fosforylacja tych białek, w tym również enzymów, pociąga za sobą zmianę ich aktywności (ryc. 1.4). Za pośrednictwem cAMP działają liczne aminy biogenne i hormony peptydowe, takie jak adrenalina (przez receptory β), dopamina (przez receptory D₁), histamina (przez receptory H₂), wazopresyna (przez receptory V2), somatoliberyna (growth hormone-releasing hormone, GHRH), tyreotropina (thyroid-stimulating hormone, TSH), folitropina (follicle-stimulating hormone, FSH), lutropina (luteinizing hormone, LH), kortykotropina (adrenocorticotropic hormone, ACTH) i glukagon.

Rycina 1.4. Schemat działania hormonu za pośrednictwem cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).

ATP (adenosine triphosphate) – adenozynotrifosforan; cAMP (cyclic adenosine monophosphate) – cykliczny adenozynomonofosforan; GDP (guanosine diphosphate) – guanozynodifosforan; GTP (guanosine triphosphate) – guanozynotrifosforan.

Niektóre receptory błonowe związane są z białkami G o innych właściwościach. Aktywacja receptorów związanych z tzw. białkami Gi powadzi nie do stymulacji, lecz do zahamowania aktywności cyklazy adenylanowej, co skutkuje obniżeniem wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Istnieją także białka G związane z innymi enzymami. Należą do nich m.in. fosfolipaza C. Enzym ten uwalnia z fosfolipidu obecnego w błonach komórkowych – fosfatydyloinozytolu – diacylglicerol (diacylglycerol, DAG) oraz trifosforan inozytolu (inositol trisphosphate, IP3). Oba te związki odgrywają rolę drugich przekaźników. DAG jest aktywatorem kinazy białkowej C. IP3 ma z kolei zdolność uwalniania wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych (ryc. 1.5).

Rycina 1.5. Schemat działania hormonu za pośrednictwem diacylglicerolu i trifosforanu inozytolu (IP3).

Za pośrednictwem opisanego mechanizmu działają m.in. adrenalina i noradrenalina (przez receptory α), histamina (przez receptory H₁), wazopresyna (przez receptory V₁), gonadoliberyna (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), tyreoliberyna (thyrotropin-releasing hormone, TRH) i angiotensyna II (przez receptory AT₁).

Drugą kategorię stanowią receptory związane z cyklazą guanylową. Enzym ten jest odpowiedzialny za powstawanie cyklicznego guanozynomonofosforanu (cyclic guanosine monophosphate, cGMP) z guanozynotrifosforanu (GTP). Cykliczny GMP jest kolejnym związkiem ogrywającym rolę drugiego przekaźnika. Wywiera on działanie biologiczne przez aktywację cGMP-zależnych kinaz białkowych, które z kolei warunkują fosforylacje innych białek wewnątrzkomórkowych. Za pośrednictwem cGMP działają m.in. peptydy natriuretyczne.

Inną kategorię receptorów błonowych stanowią receptory z wewnętrzną aktywnością enzymatyczną. Receptory te mają prostszą budowę – ich domena wewnątrzkomórkowa wykazuje aktywność kinazy tyrozynowej, enzymu, który fosforyluje reszty tyrozylowe różnych białek. Do tej grupy należą receptory insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu II (insulin-like growth factor II, IGF-II).

Kolejną kategorię tworzą receptory cytokinowe, oddziałujące z wewnątrzcytoplazmatycznymi kinazami tyrozynowymi. Takimi receptorami, oprócz receptorów dla licznych cytokin, są m.in. receptory dla hormonu wzrostu i prolaktyny.

Receptory jądrowe

Receptory jądrowe (ryc. 1.6) są mniej liczne od receptorów błonowych (znamy ich ok. 50). Są umiejscowione wewnątrz komórki i albo są przemieszczane z cytoplazmy do jądra komórkowego po związaniu z ligandem, albo są pierwotnie zlokalizowane w jądrze komórkowym. W przypadku receptorów jądrowych sygnał jest przenoszony bezpośrednio z receptora na DNA (deoxyribonucleid acid – kwas deoksyrybonukleinowy), bez udziału tzw. drugich przekaźników. Strukturę receptora jądrowego przedstawiono w uproszczeniu na rycinie 1.7. W swoich cząsteczkach, zlokalizowanych w chromatynie jądrowej, mają one domeny określane jako domena wiążąca ligand (ligand binding domain, LBD) oraz domena wiążąca DNA (DNA binding domain, DBD). Pierwsza z wymienionych domen wiąże ligand (hormon), co pociąga za sobą wiązanie DBD z odpowiednim fragmentem DNA, nazywanym HRE (hormone responsive element), i aktywację odpowiedniego genu (genów). Receptory jądrowe oddziałują z hormonami steroidowymi, w tym także z witaminą D i trijodotyroniną, aktywnym hormonem tarczycy. Rozmiary cząsteczek wymienionych hormonów są na tyle małe, że nie mają one trudności w przenikaniu przez błonę komórkową do wnętrza komórki.

Rycina 1.6. Przykład receptora jądrowego: odczyn immunohistochemiczny na receptory estrogenowe w raku piersi.

Rycina 1.7. Schemat receptora jądrowego.

DBD (DNA binding domain) – domena wiążąca DNA; DNA (deoxyribonucleid acid) – kwas deoksyrybonukleinowy; HRE (hormone responsive element) – element oddziałujący na hormon; LBD (ligand binding domain) – domena wiążąca ligand.

Najistotniejsza różnica w działaniu hormonów za pośrednictwem receptorów błonowych i jądrowych polega na tym, że w przypadku tych pierwszych dochodzi do aktywacji (lub inhibicji) enzymów już istniejących w komórce, a w przypadku drugich – do ich syntezy de novo, będącej konsekwencją ekspresji odpowiednich genów. Różna jest także dynamika odpowiedzi biologicznej – od kilku minut w przypadku receptorów błonowych do kilku godzin przypadku receptorów jądrowych.

Czynniki determinujące biologiczne działanie hormonów

Najdawniej poznanym czynnikiem determinującym działanie hormonów było ich stężenie we krwi. Stężenie hormonów we krwi zależy w pierwszym rzędzie od nasilenia procesu wydzielania, a więc biosyntezy hormonu w komórkach gruczołowych i jego uwalniania do naczyń krwionośnych. Proces ten jest precyzyjnie regulowany, czemu służy kilka podstawowych mechanizmów. Najprostszym jest regulacja poprzez efekty metaboliczne, np. regulacja wydzielania insuliny przez stężenie glukozy we krwi lub regulacja wydzielania parathormonu i kalcytoniny przez stężenia jonów wapnia w osoczu. Kolejny mechanizm to regulacja przez unerwienie autonomiczne. Dotyczy ona rdzenia nadnerczy, którego komórki są unerwione przez nerw trzewny (nervus splanchnicus). Pobudzenie tego nerwu wywołuje wzmożone wydzielanie adrenaliny i innych amin katecholowych. Inny przykład regulacji przez unerwienie autonomiczne stanowią wyspy trzustkowe, które są unerwione przez rozgałęzienia nerwu błędnego (nervus vagus). Bodźce nerwowe, przewodzone przez nerw błędny, są odpowiedzialne za tzw. fazę psychiczną wydzielania insuliny, tj. wydzielanie insuliny w odpowiedzi na bodźce psychiczne związane z potencjalnym przyjmowaniem pokarmu. Kolejnym mechanizmem kontroli wydzielania jest działanie odpowiednich hormonów tropowych; mamy z nią do czynienia w przypadku przysadki, która jest kontrolowana przez neurohormony podwzgórzowe (hormony uwalniające i hamujące), oraz tarczycy, kory nadnerczy i elementów endokrynnych gonad, których wydzielanie jest pobudzane przez odpowiednie hormony przysadkowe (TSH, ACTH, FSH i LH).

Stężenie hormonów w osoczu krwi zależy jednak nie tylko od intensywności procesu wydzielania, lecz także od wielu innych czynników, takich jak wiązanie hormonów przez białka osocza oraz ich metabolizm. Wiązanie przez białka osoczowe osłabia efekty hormonów, gdyż z receptorami mogą oddziaływać tylko hormony „wolne”. Metabolizm z kolei prowadzi głównie do ich unieczynnienia, choć może także powodować wzmożenie ich biologicznych efektów lub zmianę ich ukierunkowania. Na przykład męski hormon płciowy przy udziale enzymu 5α-reduktazy może przekształcać się do silnie działającego dihydrotestosteronu, a przy udziale aromatazy – w hormon płciowy żeński, estradiol. Innym przykładem jest częściowe odjodowanie hormonu tarczycy tyroksyny przy udziale 5′-dejodynazy do właściwej formy aktywnej, trijodotyroniny.

Regulacja odpowiedzi hormonalnej odbywa się także na poziomie receptorowym. Polega ona na zmianach gęstości receptorów. Tak zwana regulacja w dół (down regulation) jest związana z procesem internalizacji receptorów błonowych, który polega na wnikaniu kompleksu, jaki tworzą ligand w połączeniu z receptorem, do wnętrza komórki, gdzie kompleks ten podlega degradacji w lizosomach. W konsekwencji zmniejsza się liczba receptorów umiejscowionych w błonie komórkowej, dostępnych dla hormonu. Proces taki zachodzi jako następstwo długotrwałego nadmiaru hormonu (liganda) działającego na komórkę docelową. Długotrwałe działanie wysokich stężeń hormonu może także prowadzić do zmniejszonej ekspresji genu odpowiedzialnego za syntezę białka receptorowego. W sytuacji długotrwałego niedoboru hormonu może zachodzić zjawisko przeciwne, określane jako regulacja w górę (up regulation). Jest ona konsekwencją zmniejszonej internalizacji i/lub zwiększonej ekspresji genu dla danego białka receptorowego. Nowo poznanym zjawiskiem jest heterodimeryzacja receptorów błonowych i jej wpływ na odpowiedź hormonalną. Zjawisko to polega na tworzeniu dimerów przez odmienne receptory błonowe po przyłączeniu odpowiednich ligandów. Na przykład utworzenie heterodimeru przez receptor dopaminowy D₂ i receptor somatostatynowy typu 2 prowadzi do spotęgowanej odpowiedzi na somatostatynę.

Odpowiedź hormonalna może ulegać zmianom także na etapie pozareceptorowym. Na przykład zahamowanie aktywności fosfodiesteraz, enzymów rozkładających cykliczne nukleotydy, wzmaga efekty biologiczne hormonów działających poprzez cAMP oraz cGMP.

Piśmiennictwo

1. Bain D., Heneghan A.F., Connaghan-Jones K.D.: Nuclear receptor structure: Implications for function. Ann. Rev. Physiol. 2007, 69: 201–220.

2. Cheng S.Y., Leonard J.L., Davis P.J.: Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocr. Rev. 2010, 31: 139–170.

3. Ciechanowicz A., Kokot F. (red.), Genetyka molekularna w chorobach wewnętrznych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010.

4. Haussler M.R., Haussler C.A., Jurutka P.W. i wsp.: Vitamin D hormone and its nuclear receptor: Molecular actions and disease states. J. Endocr. Invest. 1997, 154 (supl.): S57–S73.

5. Nauman A. (red.): Molekularne podstawy sygnalizacji hormonalnej. W: A. Milewicz (red.), Endokrynologia kliniczna. Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne, Wrocław 2012.

6. Pawlikowski M.: Podstawy endokrynologii – anatomia i fizjologia układu wydzielania wewnętrznego. W: W. Zgliczyński (red.), Endokrynologia, część 1, Wielka Interna. Medical Tribune, Warszawa 2011.

7. Pawlikowski M. (red.): Leczenie hormonami i pochodnymi hormonów. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996.

8. Piekiełko-Witkowska A., Nauman A.: Alternative splicing and its role in pathologies of the endocrine system. Endokrynol. Pol. 2011, 62: 160–170.

9. Rocheville M., Lange D.C., Kumar U. i wsp.: Receptors for dopamine and somatostatin: Formation of hetero-oligomers with enhanced functional activity. Science 2000, 288: 154–157.

Rozdział
2.
Układ podwzgórzowo-przysadkowy

Neuroendokrynologia układu podwzgórzowo-przysadkowego

Rozwój, budowa i funkcjonowanie układu podwzgórzowo-przysadkowego -
Maciej Hilczer

Podwzgórze i przysadka tworzą jednostkę czynnościową sprawującą kontrolę nad funkcjonowaniem gruczołów dokrewnych, takich jak: kora nadnerczy, tarczyca, gonady, która wraz z IGF-I (insulin-like growth factor I – insulinopodobny czynnik wzrostu I) tworzy oś stymulującą wzrastanie. Jednostka ta sprawuje także kontrolę nad wieloma funkcjami fizjologicznymi organizmu, takimi jak ciepłota ciała, pragnienie, sen czy łaknienie.

Podwzgórze powstaje w rozwoju zarodkowym z III pęcherzyka mózgowego, należy do międzymózgowia, tworzy dno i dolną cześć ścian bocznych III komory mózgu. Zlokalizowana na podstawie mózgu struktura podwzgórza tworzy uwypuklenie zwane guzem popielatym, z którego centralnej części, zwanej wyniosłością pośrodkową (eminentia mediana), wyrasta szypuła przysadki, czyli lejek (infundibulum). W podwzgórzu można wyróżnić wiele skupień neuronów zwanych jądrami podwzgórza. Najważniejszym z nich są leżące powyżej skrzyżowania nerwów wzrokowych (chiasma opticum) jądra nadwzrokowe (nuclei supraoptici) oraz usytuowane bardziej centralnie nad chiasma opticum jądra nadskrzyżowaniowe (nuclei suprachiasmatici). W bocznych ścianach komory III są zlokalizowane jądra przykomorowe (nuclei paraventriculares). Jądro łukowate, inaczej lejkowe (nucleus arcuatus, nucleus infundibularis), obejmuje nasadę lejka (ryc. 2.1).

Rycina 2.1. Schematyczne rozmieszczenie niektórych jąder podwzgórza na przekroju czołowym.

CHO (chiasma opticum) – skrzyżowanie wzrokowe; NSC (nucleus suprachiasmaticus) – jądro nadskrzyżowaniowe; NSO (nucleus supraopticus) – jądro nadwzrokowe; NPV (nucleus paraventricularis) – jądro przykomorowe; III – trzecia komora.

W obrębie szypuły przysadki łączącej podwzgórze z przysadką występują zwłaszcza dwa zasadnicze elementy: aksony komórek nerwowych jąder podwzgórza oraz żyły wrotne długie tworzące przysadkowy układ wrotny. Tętnice przysadkowe górne w obrębie wyniosłości pośrodkowej podwzgórza tworzą pierwotną sieć naczyń włosowatych, do których docierają liczne włókna nerwowe z różnych jąder podwzgórza. Ta sieć jest początkiem długich żył wrotnych przysadki, którymi krew dostaje się do przedniego jej płata. W płacie tym żyły wrotne wytwarzają ponownie sieć naczyń włosowatych. Funkcją tego układu jest umożliwienie bezpośredniego przenikania neurohormonów podwzgórzowych do przedniego płata przysadki. Jest to krótkie połączenie brzusznej części podwzgórza i przysadki.

Między podwzgórzem i przysadką może istnieć także wsteczny przepływ krwi, co stwarza możliwość wystąpienia bezpośredniego sprzężenia zwrotnego między hormonami przysadki a ośrodkami ich kontroli neuroendokrynnej. Drogę, którą hormony przysadki docierają do krążenia ogólnoustrojowego, stanowią kanały żylne przechodzące przez zatoki jamiste otaczające ściany boczne przysadki, a następnie w kierunku tylnym do zatok skalistych górnych i dolnych, aby ujść do żył szyjnych wewnętrznych.

Płat tylny ma odmienne unaczynienie, krew dopływa tętnicami przysadkowymi dolnymi, a z sieci naczyń włosowatych odpływa żyłami przysadkowymi przez zatoki jamiste do układu krążenia. Aksony części nerwowej przysadki kończą się na naczyniach włosowatych płata tylnego.

Tylny płat przysadki powstaje jako wynicowanie brzusznej części podwzgórza i komory trzeciej. Składa się z aksonów i zakończeń nerwowych neuronów, których ciała komórkowe znajdują się w jądrach nadwzrokowym i przykomorowym podwzgórza, oraz z komórek glejowych (pituicytów), mających znaczenie podporowe.

Przedni płat przysadki jest pochodzenia ektodermalnego. Wywodzi się z kieszonki Rathkego – ektodermalnego uwypuklenia części ustnej gardła, które migrując, łączy się z częścią nerwową przysadki. Z części kieszonki Rathkego, stykającej się z częścią nerwową przysadki, tworzy się płat pośredni przysadki. Występuje on zwłaszcza w okresie płodowym. U człowieka komórki tego płata ulegają rozproszeniu wśród komórek płata przedniego i mają zdolność syntetyzowania oraz wydzielania proopiomelanokortyny (pro-opiomelanocortin, POMC) oraz hormonu adrenokortykotropowego. Z przetrwałych pozostałości kieszonki Rathkego na granicy z płatem nerwowym przysadki mogą powstać małe torbiele koloidowe stwierdzane czasem w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MR).

Rozwój przysadki jest procesem złożonym i jeszcze nie w pełni poznanym. Najpełniej opisano mechanizmy go warunkujące na modelu mysim. Zawiązek przysadki umiejscowiony jest w środkowej części przedniego regionu grzebienia nerwowego ku przodowi od komórek zapoczątkowujących rozwój endokrynnych elementów podwzgórza. Rozwój kieszonki Rathkego, z której powstają przedni i pośredni płat przysadki, rozpoczyna się u myszy ok. 8,5 dnia życia płodowego. U człowieka ten etap rozwoju przysadki przebiega ok. 4. tygodnia życia płodowego. Od 12,5 dnia życia płodowego myszy dochodzi do intensywnej proliferacji komórek kieszonki Rathkego oraz stopniowego jej odseparowania od ektodermy jamy ustnej. W czasie całkowitego odłączenia kieszonki Rathkego od jamy ustnej następuje utworzenie woreczka przysadkowego. W tym samym okresie ze znajdujących się w obrębie kieszonki komórek macierzystych powstają poszczególne linie komórkowe. Finalnie w dojrzałej przysadce stwierdza się sześć linii komórkowych: somatotropową, gonadotropową, tyreotropową, kortykotropową, laktotropową i melanotropową. U człowieka odseparowanie kieszonki Rathkego od ektodermy jamy ustnej następuje ok. 7. tygodnia życia płodowego.

Tworzenie części gruczołowej przysadki zachodzi początkowo pod wpływem sygnałów głównie z międzymózgowia, czyli pod wpływem czynników zewnętrznych, takich jak: FGF-8 (fibroblast growth factor 8 – czynnik wzrostu fibroblastów 8), FGF-10 (fibroblast growth factor 10 – czynnik wzrostu fibroblastów 10), BMP-4 (bone morphogenetic protein 4 – białko morfogenetyczne kości 4) czy Wnt5. Ekspresja tych czynników zanika w trakcie wyodrębniania się poszczególnych linii komórkowych przysadki. Kolejnymi czynnikami zewnętrznymi rozwoju przysadki są: BMP-2, Wnt4 oraz SHH. Wymienione molekuły sygnałowe odgrywają istotną rolę w indukcji rozwoju pierwotnych struktur części gruczołowej przysadki. Na wczesnym etapie rozwoju kieszonki Rathkego szczególnie silnie mitogennie działa czynnik FGF-8, który ponadto wpływa na aktywację genów kodujących czynnik transkrypcyjny Lhx3/P-Lim niezbędny do progresji zawiązka przysadki przed inwaginacją kieszonki Rathkego. W późniejszym rozwoju części gruczołowej przysadki biorą udział czynniki BMP-4 oraz Isl1, określany markerem kieszonki. Zapoczątkowanie tworzenia się kieszonki wiąże się z ograniczeniem ekspresji czynnika SHH. Po pojawieniu się czynnika BMP-2 w 10,5 dniu życia płodowego myszy następuje przestawienie się regulacji rozwoju przysadki z czynników zewnętrznych na wewnętrzne, oparte na wpływie czynników transkrypcyjnych.

Komórki prekursorowe są obecne w zaczątku przysadki od 9. dnia życia zarodka. Dochodzi do różnicowania się komórek – jako pierwsze z komórek prekursorowych powstają tyreotropy, stwierdzane w części przysadki najbardziej wysuniętej do przodu. Ta populacja komórek pojawia się zależnie od przewagi działania BMP-2. Między 12. a 13. dniem życia zarodka pojawiają się w części grzbietowej przysadki prekursory komórek wydzielających POMC. Z tych komórek prekursorowych rozwiną się kortykotropy i melanotropy. W przyśrodkowo-brzusznej części przysadki pod wpływem FGF-8 powstają prekursory somatotropów, laktotropów i gonadotropów oraz drugiej populacji tyreotropów. Dla pełnego zróżnicowania tych komórek prekursorowych początkowo konieczna jest obecność czynnika Prop1, którego ekspresja zaczyna się w 10. dniu życia płodowego myszy, a następnie obecność czynnika Pit1 (odpowiednik ludzkiego POU1F1), pojawiającego się w 14,5 dniu życia zarodka myszy. Ważnym czynnikiem rozwoju komórek wydzielających POMC jest czynnik Tpit (Tbx19), który ulega ekspresji w tej populacji komórek i ma zdolność aktywacji promotora genu POMC. Ekspresja tego czynnika prowadzi do pojawienia się ACTH w komórkach, w których tego typu ekspresja nie występowała. Wspólną cechą komórek tyreotropowych różnicujących się pod wpływem Pit1 i niezależnych od Pit1 komórek gonadotropowych jest obecność glikoproteinowej podjednostki α (glycoprotein alpha-subunit, αGSU). Do rozwoju populacji tych komórek niezbędna jest ekspresja czynnika GATA2. Czynniki Pit1 i GATA2 działają antagonistycznie w trakcie różnicowania komórek i poziom ich ekspresji może decydować, która linia komórkowa będzie zależna od Pit1, a która przekształci się w komórki gonadotropowe. Do powstania komórek gonadotropowych potrzebna jest także aktywność SF1 (steroidogenic factor 1 – steroidogenny czynnik 1). Markerem zróżnicowania komórek przysadki jest obecność charakterystycznych dla danych typów komórek peptydów. W przysadce myszy mRNA (messenger ribonucleic acid – informacyjny kwas rybonukleinowy): ACTH wykrywa się 12,5 dnia, TSH – 4,5 dnia, GH i Prl (prolaktyna) – 15,5 dnia, a FSH (follicle-stimulating hormone – folikulotropina) i LH (luteinizing hormone – lutropina) – 16,5 dnia życia płodowego. U człowieka te peptydy w przysadce pojawiają się: ACTH – od 5. tygodnia, GH – od 8. tygodnia, TSH – od 9. tygodnia, FSH/LH – od 12. tygodnia, Prl – od 13. tygodnia życia płodowego.

Jedną z zasadniczych różnic w rozwoju przysadki u człowieka i myszy jest to, że ostateczne różnicowanie komórek przysadki ludzkiej zachodzi w czasie pierwszych 3 miesięcy ciąży, a u myszy proces ten trwa jeszcze po urodzeniu.

Zaburzenia funkcjonowania układu podwzgórzowo-przysadkowego -
Maciej Hilczer

Zaburzenia wydzielania hormonów przysadki prowadzą do bardzo różnorodnego obrazu klinicznego. Przyczynami niedoczynności przysadki mogą być znane czynniki, takie jak urazy głowy, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych czy mózgu, a także terapia chirurgiczna lub radioterapia.

Stwierdzenie niedoczynności przysadki, zwłaszcza wielohormonalnej (WNP), obliguje do zobrazowania okolicy podwzgórzowo-przysadkowej.

Towarzyszy ona często takim wadom strukturalnym, jak agenezja ciała modzelowatego, dysplazja oczno-przegrodowa, holoprozencefalia, wrodzone torbiele pajęczynówki, może również występować u pacjentów z wadami linii pośrodkowej twarzy, jak np. z rozszczepem podniebienia. Najczęstszymi malformacjami związanymi z ryzykiem wrodzonej niedoczynności przysadki są:

izolowana aplazja/hipoplazja przysadki;

hipoplazja przedniego płata przysadki i/lub ektopia płata tylnego, zwłaszcza w połączeniu z agenezją szypuły przysadki;

zespół pustego siodła.

W mniej więcej 10% nie udaje się ustalić przyczyny wielohormonalnej niedoczynności przysadki. W poszukiwaniach możliwej etiologii należy uwzględnić uwarunkowania genetyczne. Jak już przedstawiono wcześniej, wiele czynników transkrypcyjnych i molekuł sygnałowych bierze udział w rozwoju przysadki (ryc. 2.2). Ekspresja tych czynników przebiega w określonym czasie i miejscu. W stadium wczesnym tworzenia zawiązka przysadki i jego progresji twierdza się aktywność takich czynników, jak: Hesx1, Lhx4, Wnt5, Pitx1 i Prop1. W stadium ostatecznego różnicowania komórek przedniego płata przysadki stwierdza się wpływ Tpit, Pit1, GHRH (growth hormone-releasing hormone – somatoliberyna), GnRH czy Sf1.

Najistotniejszy moment w organogenezie przysadki, jakim jest utworzenie się kieszonki Rathkego, zachodzi u człowieka w 4. tygodniu życia płodowego. Proliferacja komórek kieszonki zapoczątkowuje powstanie płata przedniego (pars distalis), części pośredniej (pars intermedia) i części guzowej (pars tuberalis). W 5.–6. tygodniu życia płodowego pojawiają się wyniosłość pośrodkowa (eminentia mediana), szypuła lejka i część nerwowa przysadki. Defekt rozwojowy przysadki i zaburzenia wydzielania określonych hormonów przysadkowych zależą od zaburzeń ilościowych i jakościowych ekspresji czynników regulujących rozwój przysadki.

Rycina 2.2. Schematyczna prezentacja kaskady genów oraz czynników transkrypcyjnych związanych z rozwojem przysadki i uwzględnieniem różnicowania komórek przysadki.

ACTH (adrenocorticotropic hormone) – hormon adrenokortykotropowy; FGF (fibroblast growth factor) – czynnik wzrostu fibroblastów; FSH (follicle-stimulating hormone) – folikulotropina; GH (growth hormone) – hormon wzrostu; LH (luteinizing hormone) – lutropina; αMSH (alpha melanocyte stimulating hormone) – α-melanotropiny; POMC (pro-opiomelanocortin) – proopiomelanokortyna; SHH (Sonic Hedgehog homolog) – homolog Sonic Hedgehog; TSH (thyroid-stimulating hormone) – tyreotropina.

Najwięcej doniesień pojawia się na temat defektów i ich konsekwencji dotyczących genu kodującego czynnik Prop1. Czynnik Prop1 poprzedza pojawienie się czynnika Pit1 (u człowieka – POU1F1) i ma znaczenie w różnicowaniu się linii komórek produkujących hormon wzrostu, prolaktynę, tyreotropinę i gonadotropiny.

Defekty genetyczne w genie PROP1 u człowieka mają charakter delecji, są zlokalizowane w eksonie 2, zawierającym sekwencję kodującą część homeodomeny, fragmentu białka wiążącego się z DNA i uczestniczącego w regulacji transkrypcji. Delecje te powodują przesunięcie ramki odczytu, zaburzenie translacji i skrócenie cząsteczki białka. Pozostałe mutacje są tranzycjami o charakterze zmiany sensu lub typu nonsensownego z podobnymi konsekwencjami jak przedstawione powyżej. Ziemnicka przedstawiła pracę analizującą grupę 50 chorych z wielohormonalną niedoczynnością przysadki ujawnioną w dzieciństwie (na podstawie danych z jednej populacji) i stwierdziła częstość występowania mutacji genu PROP1 wynoszącą 46%, podobną do tej określonej w przypadku największej dotychczas przebadanej liczby pacjentów z WNP (Deladoey – 73 pacjentów, 48% chorych z mutacjami genu PROP1).

Pacjenci z WNP spowodowanym mutacją genu PROP1 prezentują zmienny obraz kliniczny, co może sugerować wpływ dodatkowych modyfikatorów działania czynnika Prop1. Chorzy z WNP z mutacją genu PROP1 nie prezentują objawów hipoglikemii czy hipogenitalizmu po urodzeniu. Znaczny niedobór GH pojawia się po kilku latach, także wzrost tych chorych jest nieco wyższy niż pacjentów z IGHD (isolated growth hormone deficiency – izolowany niedobór hormonu wzrostu). U pacjentów z WNP i omawianą mutacją genu PROP1 w różnym czasie mogą wystąpić niedobory TSH, prolaktyny i ACTH, a także różny może być obraz przysadki w badaniu MR. W większości przypadków na początku choroby dominuje obraz niedoboru GH, ale czasem, choć rzadko, pierwszym objawem może być hipotyreoza wtórna z niedoborem TSH. U większości chorych nie dochodzi do spontanicznego dojrzewania; w rzadkich przypadkach rozpoczyna się samoistne dojrzewanie, które szybko wygasa i w efekcie chorzy wymagają substytucji steroidami płciowymi.

Najczęstszą zmianą u chorych z WNP z mutacją genu PROP1 jest hipoplazja przedniego płata przysadki, bez zmian szypuły i tylnego płata. Powiększenie przysadki opisywano u chorych z mutacjami inaktywującymi czynnik Prop1. Z czasem dochodziło u tych chorych do regresji masy przysadki aż do hipoplazji.

W piśmiennictwie pojawiają się dane wskazujące na możliwość pojawienia się odmiennych fenotypów u pacjentów z WNP i mutacjami genu PROP1, jakkolwiek podkreśla się, że nie wiadomo dotychczas, co na to wpływa. Sugeruje się, że przyczyną tego może być polimorfizm pojedynczych nukleotydów w sekwencji genu PROP1.

Nierozwiązany do końca jest problem WNP współistniejącej z zespołem przerwania szypuły przysadki (pituitary stalk interruption syndrome, PSIS). Przerwanie szypuły przysadki może powstać wskutek urazu, ale także nie sposób wykluczyć tła genetycznego – opisano rodzinne postaci zespołu PSIS. Nie przedstawiono jak na razie przekonujących dowodów na konkretną etiologię. Dotychczas badano bezskutecznie w tym zakresie geny: HESX1, LHX3, LHX4, PROP1, POU1F1.

Mutacje w genie HESX1 wiążą się z występowaniem WNP i dysplazji przegrodowo-wzrokowej (septo-optic dysplasia, SOD). Schorzenie to potwierdza badanie MR mózgowia. Jest ono dość rzadkie i heterogenne, występuje z częstością ok. 6:100 000 osób. Przeważnie ma charakter sporadyczny.

Defekty genu POU1F1 powodują często widoczny już po urodzeniu niedobór GH, TSH i prolaktyny. W badaniu MR stwierdza się u tych pacjentów hipoplazję przedniego płata przysadki. Chorzy z mutacjami genu POU1F1 spontanicznie dojrzewają, nie stwierdza się u nich niedoborów gonadotropin.

Przyczyną WNP może być też mutacja genu SOX3. Pacjenci nią dotknięci prezentują niedobór GH, ACTH, TSH czy gonadotropin oraz różnego stopnia upośledzenie umysłowe. W badaniu MR stwierdza się ektopię tylnego płata przysadki.

W przypadku mutacji genu LHX4 występować mogą niedobory GH, TSH, ACTH oraz ektopia tylnego płata przysadki, jak również nieprawidłowości w obrębie móżdżku stwierdzane w badaniu MR.

Recesywne mutacje genu TBX19 prowadzą do ciężkiego niedoboru ACTH ze wszystkimi konsekwencjami pod postacią hipokortyzolemii wtórnej.

Komórki części gruczołowej przysadki można współcześnie identyfikować na podstawie badań immunohistochemicznych w mikroskopie świetlnym lub elektronowym z użyciem swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko odpowiednim hormonom przedniego płata przysadki.

Zdecydowanie najczęstszym typem komórek gruczołowych przysadki są komórki somatotropowe stanowiące ok. 50% wszystkich komórek przedniego płata. Są one zlokalizowane zwykle w bocznych częściach tego płata. Drugie miejsce pod względem liczebności (10–25% komórek części gruczołowej przysadki) zajmują komórki laktotropowe, które nie mają żadnego konkretnego wzorca lokalizacji. Ulegają one proliferacji w wyniku zwiększenia stężenia estrogenów (pokwitanie, ciąża).

Kolejne miejsce przypada komórkom gonadotropowym wydzielającym gonadotropiny (FSH i LH), które mieszczą się w obrębie całego płata. W przypadku pierwotnej niedoczynności gonad komórki te ulegają hipertrofii, wpływając przez to na zwiększenie wielkości przysadki. Komórki kortykotropowe (15–20% wszystkich komórek płata przedniego) wydzielają pochodne POMC, a zwłaszcza ACTH i β-lipotropinę (beta-lipotropin hormone, βLPH). Komórki kortykotropowe w trakcie embriogenezy wywodzą się z płata pośredniego i zazwyczaj występują w przednio-pośrodkowej części płata przedniego przysadki.

Najmniej liczne (mniej niż 10% komórek części gruczołowej przysadki) są komórki tyreotropowe, zlokalizowane w części przednio-bocznej i przednio-środkowej gruczołu. W stanach pierwotnej niedoczynności tarczycy mają zdolność znacznej hipertrofii, co prowadzi do zwiększenia rozmiarów przysadki.

Oprócz wymienionych wyżej komórek gruczołowych w obrębie przedniego płata przysadki występują komórki pęcherzykowo-gwiaździste (foliculo-stellate cells) należące do układu immunologicznego i zbliżone do makrofagów.

Współdziałanie podwzgórza i przysadki -
Maciej Hilczer

Układ podwzgórze–część nerwowa przysadki

Neurony podwzgórzowe syntetyzują neurohormony peptydowe: wazopresynę i oksytocynę. Wazopresyna jest syntetyzowana głównie w jądrze nadwzrokowym, a oksytocyna – w jądrze przykomorowym. Są oba 9-aminokwasowymi peptydami, różniącymi się jedynie dwiema resztami aminokwasowymi. Neurohormony te są transportowane aksonami komórek nerwowych wymienionych jąder do części nerwowej przysadki, skąd pod wpływem odpowiednich bodźców są uwalnianie do krwiobiegu.

Rola wazopresyny i moczówka prosta zostaną omówione w dalszej części podrozdziału.

Oksytocyna pobudza aktywność skurczową mięśnia macicy, a także skurcz mięśni gładkich przewodów mlecznych (działanie galaktokinetyczne). U płci męskiej oksytocyna nasila kurczliwość nasieniowodów.

Układ podwzgórze–część gruczołowa przysadki

Podwzgórze reguluje czynność części gruczołowej przysadki poprzez wydzielanie neurohormonów hipofizotropowych: liberyn i statyn (tab. 2.1).

Tabela 2.1. Liberyny i statyny wpływające na wydzielanie hormonów przedniego płata przysadki

Hormon

Liberyna

Statyna

Adrenokortykotropina (ACTH)

Kortykoliberyna (CRH)

Brak

Tyreotropina (TSH)

Tyreoliberyna (TRH)

Somatostatyna, Dopamina

Prolaktyna (Prl)

Tyreoliberyna (TRH) Wazokaktywny peptyd jelitowy (VIP)

Dopamina

Hormon wzrostu (GH)

Somatoliberyna (GHRH)

Somatostatyna (GHIH)

Folikulotropina (FSH)

Lutropina (LH)

Gonadoliberyna (GnRH)

Brak

Brak

ACTH – adrenocorticotropic hormone; CRH – corticotropin-releasing hormone; FSH – follicle-stimulating hormone; GH – growth hormone; GHIH – growth hormone–inhibiting hormone; TSH – thyroid-stimulating hormone; GHRH – growth hormone-releasing hormone; GnRH – gonadotropin-releasing hormone; LH – luteinizing hormone; TRH – thyrotropin-releasing hormone; VIP – vasoactive intestinal peptide.

Hormony hipofizotropowe są uwalniane do sieci naczyń włosowatych układu wrotnego w obrębie wyniosłości pośrodkowej. Stamtąd naczyniami wrotnymi, z pominięciem systemowego układu krążenia, dostają się do przedniego płata przysadki. Dzięki temu, mimo niewielkich ilości wytwarzanych neurohormonów, osiągają względnie wysokie stężenie w części gruczołowej przysadki.

Należy stwierdzić, że liberyny i statyny są syntetyzowane także w innych częściach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, a także w innych tkankach i narządach, głównie w rozproszonych komórkach endokrynnych przewodu pokarmowego. Stężenia tych hormonów we krwi obwodowej nie odzwierciedlają ich stężeń w krążeniu wrotnym przysadki.

Somatoliberyna (growth hormone-releasing hormone, GHRH) jest peptydem zawierającym 40 lub 44 reszty aminokwasowe. Główną izoformą GHRH jest peptyd o 44 resztach aminokwasowych, po raz pierwszy zresztą wyizolowany z guza trzustki u pacjenta z objawami akromegalii. Somatoliberyna jest wytwarzana w neuronach różnych jąder podwzgórza, zwłaszcza łukowatego. Syntetyzowana jest z większego prekursora o długości 108 aminokwasów. Stwierdzono, że pełna biologiczna aktywność zależy od 1-29 końca aminowego cząsteczki, co stało się podstawą do wyprodukowania syntetycznej somatoliberyny GHRH(1-29)NH₂. Na poziomie przysadki GHRH pobudza wydzielanie hormonu wzrostu oraz proliferację somatotropów.

Somatostatyna (growth hormone-inhibiting hormone, GHIH) hamuje wydzielanie GH i TSH. Komórki wydzielające GHIH zlokalizowane są w regionie okołokomorowym podwzgórza. Somatostatyna występuje w dwóch formach molekularnych: 14- i 28-aminokwasowej. Obie pochodzą z preprosomatostatyny zawierającej 116 aminokwasów. Forma GHIH tetradekapeptydowa występuje głównie w podwzgórzu, a także w komórkach D wysp trzustki, podczas gdy 28-aminokwasowa – w błonie śluzowej jelita. Somatostatyna powstaje także w komórkach okołopęcherzykowych C tarczycy. Ma ona szerokie spektrum działania – przeważnie hamujące, jak również wykazuje działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. W trzustce GHIH hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu. W przewodzie pokarmowym hamuje wydzielanie hormonów żołądkowo-jelitowych, w tym gastryny, sekretyny i VIP (vasoactive intestinal peptide – wazoaktywny peptyd jelitowy), poza tym zmniejsza motorykę żołądka i jelit oraz wydzielanie pepsyny i kwasu solnego w żołądku, a także enzymów trzustkowych. W tarczycy hamuje stymulowane przez TSH wydzielanie hormonów tarczycy oraz proliferację tyreocytów stymulowaną przez TSH, goitrogeny i czynniki wzrostowe. Somatostatyna powstająca w tkankach obwodowych wpływa bezpośrednio na ich wzrost, hamując proliferację i nasilając apoptozę.

Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatynowych.

Bodźcami nasilającymi wydzielanie somatostatyny są: wzrost glikemii, stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-I) oraz kortyzol.

Tyreoliberyna (thyrotropin-releasing hormone, TRH), hormon uwalniający tyreotropinę, jest peptydem zbudowanym z trzech aminokwasów. Powstaje z większej cząsteczki prekursorowej preproTRH w różnych obszarach podwzgórza i mózgowia, a także poza ośrodkowym układem nerwowym – w przewodzie pokarmowym, wyspach trzustki czy gruczole krokowym. W przysadce TRH pobudza wydzielanie dwóch hormonów – nie tylko TSH, lecz także prolaktyny. Wpływa również na proliferację komórek tyreotropowych i laktotropowych. Hamujący wpływ na syntezę TRH i jej oddziaływanie na przysadkę mają hormony tarczycy, a zwłaszcza trijodotyronina.

Kortykoliberyna (corticotropin-releasing hormone, CRH – hormon uwalniający kortykotropinę) jest peptydem o długości 41 aminokwasów. Synteza tego hormonu zachodzi w części drobnokomórkowej jądra przykomorowego podwzgórza. Ekspresję CRH stwierdza się także w hipokampie, jądrze migdałowatym oraz korze mózgowej. Hormon ten powstaje także w rdzeniu nadnerczy, autonomicznym układzie nerwowym i w rozproszonych komórkach endokrynnych. W czasie ciąży wytwarzany jest w łożysku. W przysadce CRH powoduje wzrost ekspresji proopiomelanokortyny (POMC), a także jej produktów, w tym ACTH (kortykotropiny). Zwiększenie wydzielania CRH jest związane ze stresem, jak również z rytmem dobowym (największe w godzinach porannych).

Gonadoliberyna (gonadotropin-releasing hormone, GnRH – hormon uwalniający gonadotropiny) jest peptydem składającym się z 10 aminokwasów, wytwarzany jest w podwzgórzu – głównie w jądrze lejkowym, ale wykryto go także w jajniku, jądrze, łożysku oraz komórkach zwojowych układu autonomicznego. Hormon ten jest wydzielany pulsacyjnie, pobudza sekrecję obu gonadotropin LH i FSH.

Dopamina odgrywa rolę hamującą wydzielanie prolaktyny, natomiast funkcję liberyny pełni TRH, VIP wydzielany w podwzgórzu. O regulacji wydzielania prolaktyny oraz problemach związanych z hiperprolaktynemią będzie mowa dalej.

Podwzgórze jest wciągnięte w wiele działań niezwiązanych bezpośrednio z gruczołami dokrewnymi – takich jak regulacja pragnienia i pobierania pokarmów czy ciepłoty ciała. Czynność podwzgórza jest regulowana poprzez sygnały, w których biorą udział hormony, np. w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego, a także przez bodźce nerwowe pochodzące z wielu źródeł. Podwzgórze można uznać za końcowy szlak wspólny, przez który sygnały z wielu układów docierają do przedniego płata przysadki. Z podwzgórza wychodzą sygnały do wielu innych części układu nerwowego, np. w pniu mózgu neurony wazopresynergiczne wciągnięte są w regulację ciśnienia krwi.

W praktyce klinicznej nie oznacza się bezpośrednio hormonów podwzgórzowych, mają one krótki okres półtrwania (np. w przypadku CRH i GHRH okres półtrwania wynosi ok. 50 minut).

Do oceny osi podwzgórzowo-przysadkowej oprócz badania podstawowych stężeń hormonów przedniego płata przysadki przeprowadza się badania dynamiczne, wykorzystując syntetyczne, podwzgórzowe hormony uwalniające (liberyny):

kortykoliberynę (CRH);

somatoliberynę (GHRH);

tyreoliberynę (TRH);

gonadoliberynę (GnRH).

Test z kortykoliberyną zostanie omówiony w rozdziale o chorobach nadnerczy, a test z somatoliberyną – przy diagnostyce przyczyn niedoboru wzrostu. Test z TRH, mający znaczenie w różnicowaniu wtórnej II- i III-rzędowej niedoczynności tarczycy, będzie zaprezentowany w rozdziale o chorobach tarczycy, a test z GnRH – przy diagnostyce zaburzeń dojrzewania płciowego.

Hormony przedniego płata przysadki – ACTH, GH, prolaktyna, TSH, FSH i LH – będą omawiane przy ocenie odpowiednich osi podwzgórze–przysadka–gruczoły obwodowe.

Moczówka prosta i zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny -
Joanna Smyczyńska

Wprowadzenie. Podstawy regulacji gospodarki wodnej

W warunkach fizjologicznych homeostaza wodno-elektrolitowa zapewniana jest przez odpowiednią, dostosowaną do aktualnej sytuacji regulację ilości i składu moczu. W regulacji bilansu wodno-elektrolitowego podstawowe znaczenie mają prawidłowa funkcja nerek oraz niezaburzona regulacja ich czynności. Zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy wodnej odgrywa wazopresyna – hormon antydiuretyczny (vasopressin, antidiuretic hormone, ADH), której działanie polega przede wszystkim na nasilaniu wchłaniania zwrotnego wody z moczu pierwotnego w dystalnej części kanalików nerkowych, co prowadzi do zmniejszenia diurezy, a przez to – zatrzymania wody w ustroju. Zaburzenia wytwarzania i/lub wydzielania ADH prowadzą do niekontrolowanej utraty wody, czyli moczówki prostej ośrodkowej. W przypadku niewrażliwości cewek nerkowych na ADH rozwija się moczówka prosta nerkopochodna. Różnicowanie tych dwóch stanów jest bardzo istotne ze względu na odmienny sposób postępowania terapeutycznego. Nadmierna sekrecja wazopresyny manifestuje się w postaci zespołu nieadekwatnego wydzielania ADH, tj. zatrzymaniem wody w ustroju i hiponatremią. Należy również mieć na uwadze możliwość ektopowego wydzielania ADH przez guzy nowotworowe (znacznie częstsze u pacjentów dorosłych niż w wieku rozwojowym).

Wazopresyna jest hormonem zbudowanym z dziewięciu aminokwasów. Syntetyzowana jest w neuronach zlokalizowanych w jądrach nadwzrokowych i przykomorowych podwzgórza, których aksony docierają do tylnego płata przysadki. Neurony te stanowią drogę transportu i miejsce przechowywania ADH w kompleksach z białkiem nośnikowym – neurofizyną II. W warunkach fizjologicznych ADH zmagazynowana jest w ilości wystarczającej na 30–50 dni przy przeciętnym zapotrzebowaniu bądź na 5–10 dni dla zapewnienia maksymalnej antydiurezy. Gen wazopresyny-neurofizyny II (AVP-NPII) zlokalizowany jest w dystalnej części ramienia krótkiego chromosomu 20. (20p13). Gen ten koduje zbudowaną ze 164 aminokwasów cząsteczkę preprowazopresyny, z której łańcucha następnie powstają: ADH (aminokwasy 20–28), neurofizyna II (aminokwasy 32–124) i kopeptyna (aminokwasy 126–164). Hormonem o wspólnym z ADH pochodzeniu, różniącym się w budowie cząsteczki jedynie dwoma aminokwasami, jest oksytocyna (oba hormony wywodzą się ze wspólnego genu, który uległ duplikacji ok. 450 mln lat temu). W ostatnich latach wykazano ekspresję w jądrach nadwzrokowych i przykomorowych podwzgórza apeliny – bioaktywnego peptydu o działaniu przeciwstawnym do ADH.

Wazopresyna transportowana i magazynowana jest w kompleksach z neurofizyną II, która zwiększa jej stabilność, a uwalniana jest w mechanizmie zależnej od wapnia egzocytozy, zachodzącej wskutek depolaryzacji błony komórkowej aksonu pod wpływem stymulacji osmoreceptorów lub baroreceptorów (wzrostu osmolalności osocza lub zmniejszenia objętości krwi krążącej). Zwiększenie osmolalności osocza, związane głównie ze wzrostem natremii, pobudza osmoreceptory zlokalizowane w samym podwzgórzu, a także w lewym przedsionku serca. Osmoreceptory podwzgórzowe reagują już na zmianę osmolalności surowicy o 1%. Wrażliwość osmoreceptorów wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą, zależna jest również od objętości zewnątrzkomórkowej. W warunkach prawidłowych osmolalność surowicy utrzymywana jest w zakresie 280–290 mOsm/kg H₂O. Przy osmolalnościach surowicy poniżej 280 mOsm/kg H₂O stężenia wazopresyny są bardzo niskie (poniżej 1 pg/ml) lub nieoznaczalne, natomiast przy osmolalnościach powyżej wartości progowej 282–285 mOsm/kg H₂O następuje liniowy wzrost wydzielania wazopresyny do wartości maksymalnych ok. 20 pg/ml, przy czym wzrost osmolalności osocza o 1 mOsm/kg H₂O powoduje wzrost stężenia ADH o 0,4–0,8 pg/ml. Regulacja wydalania wody zachodząca przy udziale ADH ma pewne istotne ograniczenia, ponieważ jej wydzielanie jest maksymalne przy osmolalności surowicy ok. 320 mOsm/kg H₂O i nie wzrasta przy osmolalnościach wyższych, a stężenia wazopresyny powyżej 5 pg/ml nie powodują dalszego wzrostu zagęszczania moczu. U kobiet ciężarnych wydzielanie wazopresyny rozpoczyna się przy niższej osmolalności surowicy (ok. 273 mOsm/kg H₂O).

Oprócz regulacji osmotycznej istnieje także regulacja nieosmotyczna – mechanizm, w którym wazopresyna jest wydzielana w odpowiedzi na zmianę objętości płynu wewnątrznaczyniowego, a stymulacja zachodzi za pośrednictwem baroreceptorów w przedsionkach serca oraz w obrębie łuku aorty (zatoka szyjna), dla których bodźce stanowią zmiany objętości wewnątrznaczyniowej (hipowolemia) oraz napięcia ścian naczyń (spadek ciśnienia tętniczego krwi). W regulacji wydzielania ADH uczestniczą także chemoreceptory zlokalizowane w dnie komory IV mózgu. W odróżnieniu od liniowego charakteru stymulacji osmotycznej niewielki spadek objętości wewnątrznaczyniowej nie powoduje wzrostu wydzielania ADH, natomiast w warunkach pogłębiania się hipowolemii wzrost sekrecji wazopresyny ma charakter wykładniczy. Bodźce osmotyczne i hemodynamiczne działają synergistycznie. Okres półtrwania wazopresyny wynosi 5–10 minut, a jej degradacja zachodzi pod wpływem wazopresynazy (cysteino-amino-końcowej peptydazy).

Wpływ ADH na resorpcję wody polega na zwiększaniu wchłaniania zwrotnego wody w cewce dystalnej nefronu i zachodzi za pośrednictwem receptorów wazopresyny typu 2 (vasopressin receptor 2, V2R). Receptory V2 znajdują się głównie w cewkach zbiorczych nerek, ale także w ramieniu wstępującym pętli Henlego i w cewkach okołokłębuszkowych. Gen ludzkiego V2R zlokalizowany jest na ramieniu długim chromosomu X (Xq28). Poza działaniem antydiuretycznym ADH za pośrednictwem receptora typu 1a (V1aR) stymuluje skurcz mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych (od tego działania pochodzi nazwa hormonu), zwiększa agregację płytek krwi, bierze udział w stymulacji glikogenolizy, a także wpływa na procesy uczenia się, natomiast za pośrednictwem receptora typu 1b (vasopressin receptor V1b, V1bR) pobudza uwalnianie ACTH.

W procesie transportu wody uczestniczą integralne białka błonowe – akwaporyny, tworzące kanały o średnicy 0,3 nm, tj. odpowiadającej dokładnie wielkości cząsteczki wody. Działanie lokalnego pola elektrostatycznego umożliwia przechodzenie przez kanał jedynie cząsteczek wody ze względu na ich strukturę dipola. Obecność kanałów akwaporynowych może zwiększać przepuszczalność błony komórkowej dla wody prawie 100-krotnie względem samego mechanizmu dyfuzji. Poza swoim udziałem w transporcie wody w kanalikach nerkowych akwaporyny mają istotne znaczenie m.in. w utrzymaniu ciśnienia i przezierności soczewki oka, produkcji cieczy wodnistej w oku, łez, płynu mózgowo-rdzeniowego, żółci, wydzielaniu śliny, uwodnieniu pęcherzyków płucnych i nawilżeniu dróg oddechowych, a także reabsorpcji wody ze światła jelita.

Największą rolę w utrzymaniu homeostazy wodnej odgrywa akwaporyna 2 (aquaporin 2, AQP2), której ekspresja w nerce podlega regulacji przez ADH, za pośrednictwem V2R. W warunkach braku stymulacji AQP2 zlokalizowana jest wewnątrzkomórkowo, a pod wpływem ADH przemieszcza się do części szczytowej komórki. Efekt połączenia ADH z V2R zachodzi za pośrednictwem GTP (guanosine-5′-triphosphate – guanozynotrifosforan) i białka G, cyklazy adenylowej i syntezy cAMP (3′5′-cyclic adenosine monophosphate – cykliczny adenozyno-3′,5′-monofosforan) oraz fosforylacji seryny (Ser-256), która jest niezbędna do przemieszczenia AQP2 i jej fuzji do błony komórkowej (proces ten staje się możliwy, gdy nastąpi fosforylacja przynajmniej trzech z czterech monomerów). Obok przedstawionego mechanizmu szybkiej odpowiedzi na ADH istnieje odrębny mechanizm adaptacyjny, umożliwiający zmiany ogólnej puli AQP2, zachodzące przede wszystkim na drodze regulacji transkrypcji genu AQP2.

Akwaporyny 3 i 4, zlokalizowane na stałe w błonie przypodstawnej komórek nabłonka cewek nerkowych, odpowiedzialne są za przesunięcie wody z wnętrza komórek do płynu śródmiąższowego nerki, skąd zachodzi jej reabsorpcja do krwi.

Wobec powyższego zrozumiałe jest, że nie tylko niedobór lub nadmiar ADH, lecz także defekty V2R i szlaku postreceptorowego oraz zaburzenia dotyczące samych akwaporyn mogą być przyczyną upośledzenia zdolności zagęszczania i rozcieńczania moczu.

Moczówka prosta ośrodkowa (central diabetes insipidus, CDI)

Etiopatogeneza. Moczówka prosta ośrodkowa spowodowana jest brakiem lub niedoborem ADH, prowadzącym do upośledzenia zagęszczania moczu, co skutkuje oddawaniem zwiększonej objętości moczu o niskim ciężarze właściwym i obniżonej osmolalności oraz wyrównawczą polisypsją. Przyczyną CDI mogą być zmiany organiczne w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej o różnej etiologii oraz procesy zapalne (najczęściej na tle autoimmunizacji), a także defekty genetyczne. W 20–50% przypadków podłoże choroby nie jest możliwe do ustalenia i rozpoznaje się wówczas moczówkę prostą idiopatyczną.

Wśród przyczyn organicznych CDI wymienić należy:

guzy podwzgórza;

duże guzy przysadki (głównie makrogruczolaki);

inne guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej (u dzieci przede wszystkim czaszkogardlaki – cranipoharyngioma);

uszkodzenie jąder podwzgórza bądź – częściej – tylnego płata lub lejka przysadki.

Możliwe jest wystąpienie CDI u chorych z wadami rozwojowymi okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, np. w niektórych przypadkach:

wrodzonego zespołu pustego siodła (empty sella syndrome);

zespołu przerwania lejka przysadki (pituitary stalk interruption syndrome);

ektopowego położenia tylnego płata przysadki bądź rzadziej jego braku;

dysplazji przegrodowo-wzrokowej (septo-optic dysplasia).

Objawy moczówki towarzyszą wówczas najczęściej wielohormonalnej niedoczynności przedniego płata przysadki.

Kolejną przyczyną CDI jest histiocytoza z komórek Langerhansa. Objawy moczówki pojawiają się najczęściej u małych dzieci, w wieku ok. 4 lat, ale także u młodych dorosłych, przy czym stwierdzane są w 25–50% wszystkich przypadków histiocytozy przysadki i często towarzyszą niedoczynności przedniego płata przysadki.

U dzieci objawy CDI, nierzadko w skojarzeniu z przedwczesnym pokwitaniem, obserwowane są w przebiegu zarodczaka (germinoma). W części przypadków guzy te mogą również powodować niedoczynność przysadki (u dzieci i młodzieży obserwuje się wtedy opóźnienie, a nie przyspieszenie dojrzewania).

W ostatnich latach szczególną uwagę zwrócono na procesy zapalne w obrębie podwzgórza bądź przysadki. W piśmiennictwie dostępne są opisy przypadków CDI u dzieci z limfocytarnym zapaleniem przysadki, w tym przypadków „maskowania” germinoma przez limfocytarne zapalenie przysadki, przebiegające z CDI. Wysunięto hipotezę, że proces zapalny może w tych przypadkach być reakcją na rozwój guza (nawet przez wiele lat klinicznie „niemego”), jako że obserwowane objawy można wiązać z procesem zapalnym. Wykazano obecność przeciwciał przeciw komórkom syntetyzującym ADH zarówno u pacjentów z wcześniej rozpoznaną moczówką „idiopatyczną”, jak i u chorych z histiocytozą czy z germinoma, wobec czego nie ma pewności, czy przeciwciała te są markerem pierwotnie rozwijającego się procesu autoimmunizacyjnego, czy też powstają w odpowiedzi na uszkodzenie neuronów podwzgórza. W części przypadków CDI związanej z autoimmunizacją dochodzi również do zajęcia przedniego płata przysadki i wystąpienia objawów wielohormonalnej niedoczynności przysadki.

Rzadszą przyczyną CDI są defekty genetyczne syntezy AVP (arginine vasopressin – wazopresyna), których dziedziczenie jest w większości przypadków autosomalne recesywne, rzadziej autosomalne dominujące bądź recesywne sprzężone z chromosomem X. Opisano już ponad 55 różnych mutacji genu AVP-NPII. Defekt genetyczny prowadzi do syntezy cząsteczek ADH o nieprawidłowej strukturze, które są magazynowane w neuronach, co z kolei powoduje stopniowe uszkodzenie i w końcu martwicę neuronów. Do wystąpienia objawów moczówki dochodzi najczęściej u dzieci kilkuletnich lub nawet w wieku szkolnym, gdy uszkodzeniu ulegnie ponad 90% wytwarzających ADH neuronów.

Wśród przyczyn CDI wymienia się również nieprawidłowości dotyczące naczyń krwionośnych zaopatrujących tylny płat przysadki, obejmujące zarówno zaburzenia rozwojowe (często niepowodujące zmian strukturalnych widocznych w badaniach obrazowych), jak i procesy zapalne (vasculitis).

Moczówka prosta ośrodkowa jest również składową zespołu Wolframa, określanego też mianem zespołu DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness), w którym współistnieje z cukrzycą, atrofią nerwów wzrokowych i głuchotą, przy czym najczęściej CDI jest pierwszym objawem tego zespołu. Przyczyną zespołu Wolframa jest defekt genu WFS1, zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu 4. (4p15), kodującego białko istotne dla prawidłowej funkcji kanałów wapniowych.

Objawy i rozpoznanie. Najbardziej charakterystyczne objawy moczówki to poliuria i polidypsja. Mocz jest wodojasny, o niskim ciężarze właściwym i osmolalności. U osób mających nieograniczony dostęp do płynów i niezaburzone pragnienie wydalanie zwiększonych ilości moczu (poliuria) kompensowane jest przyjmowaniem odpowiednio większej ilości płynów (polidypsja). W przypadku najmłodszych dzieci, a także u chorych nieprzytomnych otrzymujących „standardowe” ilości płynów czy u osób z uszkodzeniem ośrodka pragnienia choroba ta może w krótkim czasie prowadzić do znacznego odwodnienia.

Poliuria definiowana jest jako oddawanie moczu w ilości przekraczającej 2 l/m² powierzchni ciała na dobę. Biorąc pod uwagę fizjologiczne różnice w ilości wydalanego moczu w zależności od wieku dziecka, za wartości graniczne przyjmuje się wydalanie moczu w ilości:

150 ml/kg m.c./24 h u noworodków;

100–110 ml/kg m.c./24 h u dzieci do ukończenia 2. roku życia;

40–50 ml/kg m.c./24 h u starszych dzieci i osób dorosłych.

U dzieci z moczówką charakterystyczne jest kilkakrotne w ciągu nocy oddawanie moczu i przyjmowanie dużych ilości płynów w ciągu całej doby, również w godzinach nocnych. W przypadkach wątpliwych diagnostykę powinno się rozpocząć od oceny bilansu płynów, przy czym należy podawać do picia wodę (w dowolnej ilości pozwalającej na zaspokojenie pragnienia), a nie napoje słodzone, które dziecko lubi. Pozwala to na obiektywną ocenę, czy zwiększona diureza jest spowodowana polidypsją, czy wynika rzeczywiście z upośledzonej zdolności zagęszczania moczu. Istotne znaczenie ma także przeprowadzenie wywiadu ukierunkowanego na objawy sugerujące obecność zmian organicznych w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, z uwzględnieniem oceny toru wzrastania.

Podstawowe badania diagnostyczne obejmują:

ocenę ilościową wydalanego moczu;

oznaczenie podstawowych wskaźników biochemicznych (w celu wykluczenia diurezy osmotycznej i niewydolności nerek);

oznaczenie osmolalności surowicy i moczu.

We wstępnej ocenie pacjenta orientacyjnie można przyjąć, że osmolalność surowicy jest dwukrotnie wyższa niż stężenie sodu (wyrażone w mmol/l), dokładniejsze wyliczenie uwzględnia dodatkowo stężenia glukozy i mocznika (wyrażone również w mmol/l), zgodnie z następującym wzorem:

gdzie Na⁺ oznacza stężenie sodu w mmol/l, a stężenia glukozy i mocznika wyrażone są w mg/dl.

Rozpoznanie CDI opiera się zasadniczo na wykazaniu braku lub upośledzenia zdolności zagęszczania moczu w warunkach ograniczenia podaży płynów (test zagęszczania moczu) oraz dobrej reakcji na podanie wazopresyny lub desmopresyny.

Przyjmuje się, że w przypadku pacjentów, u których osmolalność surowicy w warunkach podstawowych przekracza 300 mOsm/kg H₂O, a równocześnie utrzymuje się niski ciężar właściwy moczu (poniżej 1005 g/l) i jego skrajnie niska osmolalność (poniżej 300 mOsm/kg H₂O), dla potwierdzenia rozpoznania CDI nie jest konieczne wykonywanie testu zagęszczania moczu, a jedynie wymagane jest wykazanie zagęszczenia moczu w odpowiedzi na podanie wazopresyny lub jej analogu. Zarazem jednak stwierdzenie osmolalności surowicy poniżej 270 mOsm/kg H₂O przy jednoczesnej osmolalności moczu powyżej 600 mOsm/kg H₂O pozwala na wykluczenie moczówki prostej bez dalszej diagnostyki. Wykonanie testu zagęszczania moczu (określanego również mianem testu odwodnieniowego) jest konieczne u wszystkich pacjentów z poliurią i polidypsją, u których osmolalność surowicy mieści się w przedziale 270–300 mOsm/kg H₂O (wskazane jest wcześniejsze oznaczenie glikemii dla wykluczenia cukrzycy).

Każdy pacjent, a szczególnie dziecko, powinien być starannie dopilnowany, aby nie miał niekontrolowanego dostępu do płynów podczas testu, ponieważ u chorych z moczówką prostą w warunkach pozbawienia podaży płynów uczucie pragnienia jest znacznie wzmożone.

Przyjmuje się następującą interpretację testu zagęszczania moczu:

osmolalność moczu jednorazowo powyżej 1000 mOsm/kg H₂O lub przez ponad godzinę powyżej 600 mOsm/kg H₂O – wykluczona moczówka prosta;

osmolalność surowicy powyżej 300 mOsm/kg H₂O przy jednoczesnej osmolalności moczu poniżej 600 mOsm/kg H₂O – potwierdzona moczówka prosta;

przy osmolalności surowicy poniżej 300 mOsm/kg H₂O i równocześnie osmolalności moczu poniżej 600 mOsm/kg H₂O – kontynuacja testu do momentu wystąpienia hipowolemii (tj. ubytku masy ciała ponad 3% wartości wyjściowej);

prawidłowe zagęszczanie moczu dopiero przy osmolalności surowicy powyżej 300 mOsm/kg H₂O – tzw. reset osmostatu, tj. zmieniony próg uwalniania wazopresyny (zjawisko takie obserwowane jest przede wszystkim u pacjentów z guzami mózgu, po urazach mózgu czy zabiegach neurochirurgicznych).

W odniesieniu do najmłodszych pacjentów należy z jednej strony zwrócić uwagę na konieczność ścisłego prowadzenia bilansu płynów i kontroli masy ciała podczas tego testu, gdyż bezwzględny ubytek masy ciała, nakazujący przerwanie badania, może być niewielki (zmniejszenie masy ciała o 3% to u dziecka ważącego 10 kg zaledwie 300 g). Z drugiej strony często spotykany w piśmiennictwie wymóg napojenia pacjenta bezpośrednio przed rozpoczęciem testu (i zważenia dziecka po przyjęciu płynu) może spowodować, że wydalenie przez pacjenta moczu o objętości odpowiadającej tylko ilości płynu przyjętego bezpośrednio przed testem będzie przesłanką do jego zakończenia (z uwagi na spadek masy ciała), a tym samym do błędnego rozpoznania moczówki prostej. Autorzy amerykańscy proponują rozpoczynanie testu odwodnieniowego u pacjenta pozostającego na czczo, po możliwie długiej przerwie nocnej w przyjmowaniu płynów i posiłków (uzależnionej od stanu klinicznego dziecka). Wskazują jednocześnie, że najczęstszym błędem przy wykonywaniu tego testu jest jego zbyt wczesne przerwanie, zanim osmolalności surowicy osiągną wartości powyżej 300 mOsm/kg H₂O bądź osmolalności moczu ustabilizują się na poziomie powyżej 600 mOsm/kg H₂O. Należy mieć na uwadze fakt, że u pacjentów z polidypsją, z niską wyjściową osmolalnością surowicy, początkowe wydalanie rozcieńczonego moczu (prowadzące niekiedy do dość znacznego spadku masy ciała) nie może być traktowane jako stan patologiczny, gdyż związane jest z fizjologicznym zahamowaniem wydzielania ADH przy osmolalnościach surowicy poniżej wartości progowej dla jej uwalniania (tj. 282–285 mOsm/kg H₂O). W tej sytuacji test należy kontynuować do momentu uzyskania wzrostu osmolalności surowicy pozwalającego na miarodajną ocenę zdolności zagęszczania moczu w warunkach rzeczywistego odwodnienia (zalecenie to wiąże się z koniecznością szybkiego uzyskiwania wyników oznaczeń z laboratorium).

Inny wariant testu odwodnieniowego został zaproponowany przez Czernichowa. Test rozpoczyna się o godzinie 18:00, po posiłku, i kontynuuje przez 14 godzin, do godziny 8:00, jedynie u najmłodszych dzieci oraz w przypadku poliurii przekraczającej 4 l/24 h początek testu jest przesuwany na godzinę 24:00 i trwa on 8 godzin. Kryterium wcześniejszego zakończenia testu jest spadek masy ciała o 5%, spadek ciśnienia tętniczego bądź wystąpienie u dziecka objawów odwodnienia.

W przypadku ustalenia rozpoznania moczówki prostej kolejnym elementem testu jest ocena reakcji na podanie wazopresyny lub jej analogu – desmopresyny (1-deamino-8-argininowazopresyny – 1-desamino-8-D-arginine-vasopressin, DDAVP), w celu odróżnienia CDI od znacznie rzadziej występującego zaburzenia, jakim jest moczówka prosta nerkopochodna (nephrogenic diabetes insipidus, NDI), związana z opornością cewek nerkowych na ADH. Badanie wykonywane jest zazwyczaj na zakończenie testu zagęszczania moczu, może być również przeprowadzone jako niezależna procedura w godzinach porannych u dziecka pozostającego na czczo. W wariancie z desmopresyną podaje się preparat donosowo w dawce 20 μg dla dzieci i 10 μg dla niemowląt, alternatywnie u niemowląt DDAVP można podać dożylnie lub podskórnie w dawce 0,5 μg/m² powierzchni ciała. Wazopresynę podaje się w roztworze wodnym, podskórnie, w dawce 1 U/m² powierzchni ciała. U małych dzieci preferowane jest używanie do testu wodnego roztworu wazopresyny, a nie desmopresyny ze względu na ryzyko zatrucia wodnego.

Możliwe jest również oznaczanie stężenia ADH, ale rzadko znajduje ono zastosowanie w praktyce klinicznej z uwagi na krótki okres półtrwania tego hormonu. Bardziej przydatne mogą okazać się oznaczenia kopeptyny wykonywane w warunkach podstawowych i podczas testu odwodnieniowego (kopeptyna wydzielana jest w równomolowych ilościach z ADH, ale ma większą stabilność stężenia w surowicy).

Rycina 2.3. Schemat diagnostyki pacjenta z podejrzeniem moczówki prostej.

MR (magnetic resonance) – rezonans magnetyczny.

Odmiennie kryteria rozpoznawania CDI obowiązują u chorych po zabiegach neurochirurgicznych, co zostanie przedstawione w końcowej części rozdziału.

Jak wynika z przedstawionych wcześniej informacji, w diagnostyce różnicowej CDI należy uwzględnić:

polidypsję psychogenną (o rozpoznaniu decyduje prawidłowy wynik testu zagęszczania moczu);

NDI (o rozpoznaniu decyduje brak odpowiedzi na desmopresynę);

cukrzycę (w tym przypadku jedyną wspólną cechą z CDI jest wzmożone pragnienie, natomiast ciężar właściwy i osmolalność moczu nie są obniżone, a wręcz wysokie, o rozpoznaniu decydują oznaczenia glikemii).

W diagnostyce zmian organicznych będących przyczyną CDI istotne znaczenie ma wykonanie badania rezonansu magnetycznego (MR), w którym stwierdzić można ścieńczenie bądź przerwanie szypuły przysadki oraz zaburzenia dotyczące tylnego płata przysadki, takie jak ektopia czy brak charakterystycznego hiperintensywnego sygnału, rzadziej pogrubienie lejka przysadki, a także obecność zmian rozrostowych w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej. W interpretacji wyników badania MR należy brać pod uwagę zmienność obrazu w okresie obserwacji, tj. możliwość zarówno progresji zmian widocznych w tym badaniu, jak i ich ustępowania (dotyczy to zwłaszcza zmian zapalnych). W przypadku germinoma w badaniu MR najbardziej charakterystyczna jest dwuogniskowa lokalizacja guza – w obrębie podwzgórza i szyszynki. W rozpoznaniu pomocne jest wykrycie markerów germinoma: AFP i βHCG w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym, jakkolwiek nie są one obecne we wszystkich przypadkach, co utrudnia rozpoznanie.

U każdego pacjenta z CDI, szczególnie po ustaleniu organicznej przyczyny tej choroby bądź w przypadku występowania objawów sugerujących wielohormonalną niedoczynność przysadki, należy przeprowadzić rozszerzoną ocenę czynności przysadki, z uwagi na możliwość współistnienia niedoczynności przedniego płata przysadki w zakresie wydzielania jednego bądź kilku hormonów (w tym jej postaci subklinicznych).

Należy mieć na uwadze fakt, że niewyrównana niedoczynność kory nadnerczy i niedoczynność tarczycy mogą maskować objawy moczówki prostej, a włączenie odpowiedniej substytucji preparatami glikokortykosteroidów i/lub L-tyroksyny może nasilić poliurię (ma to istotne znaczenie zarówno na etapie diagnostyki, jak i leczenia moczówki współistniejącej z tymi zaburzeniami).

Skrócony schemat diagnostyki CDI przedstawiono na rycinie 2.3.

Leczenie. Podstawę postępowania terapeutycznego w CDI stanowi leczenie substytucyjne, w przypadku stwierdzonych zmian organicznych w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej konieczne mogą być: dalsza diagnostyka oraz zabieg neurochirurgiczny, leczenie onkologiczne czy zastosowanie innych procedur terapeutycznych, zgodnie ze standardami postępowania diagnostyczno-terapeutycznego dla poszczególnych jednostek chorobowych (omówienie tych zagadnień wykracza poza ramy niniejszego rozdziału). Wdrożenie odpowiedniego leczenia przyczynowego wykracza zazwyczaj poza kompetencje endokrynologa, a prowadzenie tych pacjentów wymaga ścisłej współpracy wielospecjalistycznej.

Lekiem z wyboru u dzieci z CDI – podobnie jak u osób dorosłych – jest desmopresyna (DDAVP) – selektywny agonista V2R. Lek ten w porównaniu z ADH endogennym charakteryzuje się przewagą działania na V2R i dłuższym działaniem antydiuretycznym (8–10 godzin). Ograniczenia stosowania DDAVP dotyczą najmłodszych dzieci oraz pacjentów po zabiegach neurochirurgicznych. Preparaty DDAVP dostępne były w postaci doustnej, donosowej oraz do stosowania pozajelitowego, obecnie postać doustna leku została zastąpiona przez liofilizaty do podawania podjęzykowego. Dawkowanie DDAVP różni się w istotny sposób w zależności od drogi podania leku, ze względu na znacznie ograniczone wchłanianie go z powierzchni błon śluzowych nosa, jamy ustnej czy przewodu pokarmowego. Obecnie w Polsce dostępne są preparaty w postaci aerozolu do nosa zawierającego 10 μg/dawkę, liofilizatów do stosowania podjęzykowego w dawkach 60, 120 i 240 μg oraz roztworu do wstrzyknięć w dawce 4 μg/ml. Dawkowanie preparatów DDAVP ustala się indywidualnie. Zgodnie z charakterystyką podaną przez producenta w leczeniu CDI początkowe dawki preparatu powinny wynosić przy podawaniu podskórnym bądź domięśniowym dla noworodków i niemowląt 0,05 μg (w USA proponowane są dawki 0,02–0,08 μg, ale leczenie takie nie jest zaaprobowane przez Agencję Żywności i Leków – Food and Drug Administration, FDA), dla dzieci po 1. roku życia 0,1–1 µg w 1–2 dawkach, natomiast dla osób dorosłych 1–4 µg/24 h w 1–2 dawkach; w przypadku aerozolu zalecana dawka dla dzieci wynosi 5–10 μg (przy czym technicznie możliwe jest podanie dawki 10 μg lub jej wielokrotności), natomiast w przypadku liofilizatów zalecane jest rozpoczynanie terapii zarówno u dzieci, jak i u osób dorosłych od dawki 60 μg podawanej 3 razy dziennie i następnie jej dostosowywanie w zależności od reakcji chorego. Jednocześnie zalecane jest ograniczenie przyjmowania płynów, ze względu na ryzyko zatrucia wodnego.

Z doświadczenia klinicznego wynika, że proponowane dawki preparatów do podawania donosowego czy podjęzykowego nie są adekwatne dla niemowląt i małych dzieci, a brak jest rekomendacji dotyczących możliwości podawania dawek mniejszych (co było wykonalne, gdy lek był jeszcze dostępny w postaci tabletek i kropli do nosa). Należy mieć na uwadze możliwość wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, a także rozwoju niewydolności krążenia wskutek zatrzymania wody w organizmie w przypadku przedawkowania leku, zwłaszcza jeżeli jednocześnie z zastosowaniem terapii nie ograniczy się podaży płynów. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku noworodków, niemowląt i małych dzieci, a także ścisłe monitorowanie bilansu płynów, osmolalności i stężenia sodu w surowicy, przede wszystkim u chorych nieprzytomnych, odżywianych drogą pozajelitową, jak również u osób z zaburzeniami pragnienia.

U noworodków i małych niemowląt przeciętna podaż płynów wynosi ok. 3 l/m² powierzchni ciała na dobę, a jej ograniczenie (w praktyce sprowadzające się do zmniejszonej podaży mleka) jest trudne ze względu na ryzyko wystąpienia niedoborów białkowo-energetycznych. Przy tak dużej podaży płynów obserwowano znaczne wahania stężenia sodu w warunkach stosowania długo działającego leku, jakim jest desmopresyna. Proponowane jest dostarczenie dziecku takiej ilości płynów, aby było ono w stanie wydalić z rozcieńczonym moczem cały ładunek osmotyczny. Ilość niezbędnych płynów zależy od sposobu karmienia dziecka, ze względu na istotne różnice w osmolalności mleka kobiecego (75 mOsm/kg H₂O) i mieszanek mlecznych (230 mOsm/kg H₂O dla mleka krowiego i 265 mOsm/kg H₂O dla typowego mleka modyfikowanego). Przykład takiego wyliczenia podano w tabeli 2.2.

Tabela 2.2. Przykładowe wyliczenie podaży płynów w terapii noworodków i małych niemowląt z moczówką prostą ośrodkową.

Noworodek/niemowlę wydala mocz o osmolalności 100 mOsm/kg H₂O, zjada 400 ml pokarmu (mleka)

Osmolalność:

• Mleka kobiecego – 75 mOsm/kg H₂O

• Mleka krowiego – 230 mOsm/kg H₂O

• Mleka modyfikowanego „początkowego” – 265 mOsm/kg H₂O (wg standardów ESPGHAN, FAO i WHO)

Łączny ładunek osmotyczny w 400 ml pokarmu:

• Mleko kobiece – 30 mOsm

• Mleko krowie – 92 mOsm

• Mleko „początkowe” – 106 mOsm

Niezbędna łączna podaż płynów przy karmieniu:

• Mlekiem kobiecym – 300 ml (dziecko nie wymaga dodatkowej podaży płynów)

• Mlekiem krowim – 920 ml (trzeba podać dodatkowo 520 ml płynów)

• Mlekiem „początkowym” – 1060 ml (trzeba podać dodatkowo 660 ml płynów)

ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) – Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci; FAO (Food and Agriculture Organization) – Organizacja Narodów Zjednoczonych ds. Wyżywienia i Rolnictwa; WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia.

Zasady postępowania u dzieci z CDI po zabiegach neurochirurgicznych zostaną przedstawione w końcowej części rozdziału.

Warto wspomnieć, że desmopresyna – poza swoim wpływem na gospodarkę wodną – wykazuje także działanie na układ krzepnięcia: zwiększa stężenie czynnika VIII i czynnika von Willebranda we krwi (wpływa na ich uwalnianie ze śródbłonka naczyń), zwiększa aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu w osoczu, a także nasila procesy fibrynolizy. Może więc być stosowana również u chorych z hemofilią typu A i z chorobą von Willebranda. Stosując desmopresynę u pacjentów z tymi jednostkami chorobowymi, należy pamiętać o ryzyku tachyfilaksji na skutek wyczerpania rezerw tkankowych odpowiedniego czynnika.

Spośród szeregu interakcji z innymi lekami praktyczne znaczenie u dzieci może mieć nasilanie i wydłużanie działania desmopresyny w przypadku równoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i fludrokortyzonu.

Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH)

Etiopatogeneza. Istotą zaburzeń stwierdzanych w tym zespole jest nieadekwatne (nadmierne) wydzielanie ADH w stosunku do aktualnej osmolalności osocza przez przysadkę lub ektopowo przez nowotwory czy zmienioną zapalnie tkankę płucną. Prowadzi to do zwiększonego wbudowywania akwaporyny 2 do błon komórkowych w nabłonku cewek zbiorczych nerek, co – poprzez nasilenie resorpcji zwrotnej wody – powoduje zmniejszenie ilości wydalanego moczu i jego nadmierne zagęszczenie. Konsekwencją zatrzymania wody są hiponatremia z rozcieńczenia i obniżenie osmolalności osocza. Dochodzi do zwiększenia objętości zarówno przestrzeni zewnątrzkomórkowej, jak i wewnątrzkomórkowej, ale nie stwierdza się obrzęków ani wodobrzusza. Po okresie przejściowej hiperwolemii zwiększa się sekrecja peptydów natriuretycznych – przedsionkowego (atrial natriuretic peptide, ANP) i mózgowego (brain natriuretic peptide, BNP), dzięki czemu przywrócona zostaje izowolemia, ale jednocześnie zwiększa się utrata sodu, co pogłębia hiponatremię.

Tabela 2.3. Przyczyny zespołu nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) u dzieci

Choroby OUN

Nowotwory

Zakażenia

Choroby płuc

Leki

• Zapalenie mózgu i opon mózgowych

• Guzy mózgu

• Urazy czaszkowo-mózgowe

• Choroby psychiczne

• Krwawienia podtwardówkowe

• Ropień mózgu

• Zespół Guillaina–Barrégo

• Wodogłowie

• Rak drobnokomórkowy płuc

• Raki trzustki, dwunastnicy, pęcherza moczowego i moczowodów

• Grasiczaki

• Chłoniaki

• Mięsak Ewinga

• Opryszczka

• Zakażenie RSV

• Gruźlica

• Aspergiloza

• Tężec

• Zapalenia płuc bakteryjne i wirusowe

• Ropień płuca

• Karbamazepina

• Chlorpropamid

• Winkrystyna

• Winblastyna

• Cyklofosfamid

• Izofosfamid

• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

• SSRI

• Opioidowe leki przeciwbólowe

• Narkotyki

• NLPZ

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne; OUN – ośrodkowy układ nerwowy; RSV (respiratory syncytial virus) – wirus syncytialny dróg oddechowych; SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny.

O ile u dorosłych hiponatremia w przebiegu SIADH stwierdzana jest nawet u 30% chorych wymagających hospitalizacji z różnych przyczyn, to u dzieci SIADH obserwowany jest względnie rzadko. U pacjentów w wieku rozwojowym najczęściej spowodowany jest istnieniem patologii w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), szczególnie nowotworów i wad rozwojowych, ale może wystąpić również w ciężkim przebiegu chorób układu oddechowego (zwłaszcza u chorych wymagających hospitalizacji w warunkach intensywnego nadzoru medycznego), a także u dzieci z chorobami nowotworowymi poddawanych chemioterapii czy po przeszczepieniu szpiku. U dzieci z ostrymi stanami zapalnymi żołądka i jelit zwiększona jest sekrecja ADH w odpowiedzi na stymulację nieosmotyczną (wymioty, odwodnienie, hipoglikemia), co może być przyczyną hiponatremii w warunkach nieoptymalnego prowadzenia terapii płynowej. Wśród przyczyn ostrej hiponatremii, zwłaszcza u nastolatków, trzeba uwzględnić możliwość indukowania nieadekwatnej sekrecji ADH przez 3,4-metylenodioksymetamfetaminę („Extasy”). Przyczyny SIADH przedstawiono zbiorczo w tabeli 2.3.

Rozpoznanie. Kryteria rozpoznania SIADH obejmują:

hiponatremię – stężenie sodu w surowicy poniżej 135 mmol/l;

obniżoną osmolalność surowicy – poniżej 275 mOsm/kg H₂O;

nieadekwatne zagęszczenie moczu – osmolalność powyżej 100 mOsm/kg H₂O;

wydalanie sodu z moczem powyżej 40 mmol/l (przy normalnym spożyciu sodu);

izowolemię (hipo- lub hiperwolemia wyklucza rozpoznanie SIADH).

Dla rozpoznania SIADH konieczne jest wykluczenie niedoczynności kory nadnerczy i niedoczynności tarczycy oraz niewydolności serca, nerek lub wątroby.

W przypadku wszystkich pacjentów z hiponatremią w przebiegu procesów patologicznych w OUN konieczne jest różnicowanie SIADH z zespołem mózgowej utraty soli (cerebral salt wasting, CSW), definiowanym jako zmniejszenie objętości zewnątrzkomórkowej związane z zaburzeniami transportu nerkowego u pacjentów z uszkodzeniami w obrębie OUN. W patomechanizmie CSW istotną rolę odgrywają peptydy natriuretyczne, zwłaszcza ANP. Zaburzenie to – podobnie jak SIADH – rozpoznaje się po wykluczeniu niedoczynności tarczycy i kory nadnerczy. U chorych stwierdza się odwodnienie, hiponatremię, zwiększoną diurezę i natriurezę, podwyższone stężenia w surowicy ANP (zaburzenie pierwotne) oraz ADH i aldosteronu (wtórne do hipowolemii i hiponatremii). Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu współistnienia niskiej osmolalności osocza i nieadekwatnie wysokiej osmolalności moczu, hiponatremii oraz zwiększonej utraty sodu z moczem. W diagnostyce kluczowe znaczenie ma różnicowanie między CSW a SIADH, zwłaszcza że ich kliniczna i biochemiczna manifestacja może być zbliżona, a jedynym wskaźnikiem pozwalającym na odróżnienie obu zespołów jest objętość płynu zewnątrzkomórkowego – obniżona w przypadku CSW, a zwiększona u chorych z SIADH.

U pacjentów, u których proces chorobowy obejmuje okolicę podwzgórzowo-przysadkową, hiponatremia może być ponadto spowodowana niedoborem ACTH, prowadzącym do wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, przy czym klinicznie obie te sytuacje mogą się różnić jedynie brakiem wzrostu natremii w warunkach ograniczenia podaży płynów w przypadku deficytu ACTH (w tej ostatniej sytuacji konieczne jest zastosowanie w terapii glikokortykosteroidów).

Leczenie. W terapii chorych z SIADH podstawowe znaczenie ma ograniczenie podaży płynów. Zalecane jest równocześnie zwiększenie podaży sodu. Przy wyrównywaniu hiponatremii przewlekłej (trwającej ponad 48 godzin) lub o nieznanym czasie trwania należy pamiętać o zachodzących w jej trakcie przesunięciach substancji osmotycznie czynnych między wnętrzem komórki a płynem zewnątrzkomórkowym i wynikającej z tego konieczności powolnego wyrównywania zaburzeń elektrolitowych. Nagły wzrost osmolalności płynu zewnątrzkomórkowego (będący skutkiem zwiększenia osmolalności osocza) może prowadzić do odwodnienia komórek w mechanizmie wyrównywania osmolalności między przestrzeniami płynowymi. Ma to szczególnie znaczenie w odniesieniu do komórek nerwowych, gdyż może prowadzić do wystąpienia zespołu osmotycznej demielinizacji mózgowej. Poza przetaczaniem roztworów hipertonicznych (zwykle 3%) NaCl istotne znaczenie ma uzupełnianie wewnątrzkomórkowych niedoborów potasu (w warunkach hiponatremii jony potasowe ulegały przesunięciu do przestrzeni zewnątrzkomórkowej). Po wyrównaniu hiponatremii możliwe jest dołączenie do terapii furosemidu, którego mechanizm działania moczopędnego polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego chlorków, a wtórnie także sodu i innych jonów (m.in. potasu, magnezu i wapnia) oraz wody w ramieniu wstępującym pętli Henlego, co w efekcie prowadzi do zwiększenia diurezy i natriurezy (dlatego leku tego nie należy stosować u pacjentów z niewyrównaną hiponatremią). U dzieci wystarczające może być wcześnie wdrożone ograniczenie podaży płynów.

Postępem w terapii chorych z SIADH jest niewątpliwie stosowanie waptanów – antagonistów V2R o wysokim powinowactwie do tego receptora, które uniemożliwiają przyłączanie do niego ADH. W sierpniu 2009 r. Komisja Europejska dopuściła do obrotu na terenie Unii Europejskiej wysoce selektywnego antagonistę V2R – tolwaptan – do leczenia SIADH u osób dorosłych. W piśmiennictwie pojawiają się pierwsze doniesienia na temat stosowania waptanów u dzieci.

Zaburzenia gospodarki wodnej u chorych po zabiegach neurochirurgicznych i urazach czaszkowo-mózgowych

Uszkodzenie struktur podwzgórza, szypuły i/lub tylnego płata przysadki może prowadzić do wielu zaburzeń gospodarki wodno-sodowej, które mogą następować kolejno po sobie bądź nakładać się na siebie. Obok CDI, która może być przejściowa lub trwała i o różnym stopniu nasilenia (brak lub częściowy niedobór ADH), oraz SIADH wystąpić mogą objawy CSW. Dodatkowo należy mieć na uwadze częste współwystępowanie niedoboru hormonów przedniego płata przysadki, a także wpływ stosowanych leków, w tym dużych dawek glikokortykosteroidów oraz pozajelitowej podaży płynów. U części chorych już po uzyskaniu poprawy stanu klinicznego utrzymują się zaburzenia regulacji pragnienia, prowadząc do koincydencji CDI z adypsją.

W diagnostyce chorych poddawanych zabiegom neurochirurgicznym istotne znaczenie ma wstępna ocena czynności hormonalnej przysadki w okresie przedoperacyjnym i wyrównanie stwierdzanych zaburzeń, jakkolwiek należy się liczyć z ujawnieniem się nowych zaburzeń po zabiegu; postępowanie takie nie zawsze jest możliwe w stanach ostrych, a tym bardziej u chorych po urazach.

U pacjentów w ciężkim stanie nie jest możliwe przeprowadzenie klasycznych testów wykorzystywanych w diagnostyce CDI, a kryteria rozpoznania tej jednostki chorobowej w okresie pooperacyjnym obejmują:

osmolalność surowicy powyżej 300 mOsm/kg H₂O;

zwiększone wydalanie moczu powyżej 2,5 ml/kg m.c. w ciągu 2 kolejnych godzin;

osmolalność moczu poniżej 200 mOsm/kg H₂O;

stosunek osmolalności moczu i surowicy poniżej 1.

Zespół mózgowej utraty soli uważany jest za najczęstszą przyczynę hiponatremii u chorych po zabiegach neurochirurgicznych. Przy współistnieniu CSW z CDI poliuria wtórna do zwiększonej natriurezy może być mylnie interpretowana jako źle kontrolowana CDI. Podstawowe znaczenie w terapii pacjentów z CSW ma wyrównanie niedoboru zarówno sodu, jak i płynu pozakomórkowego, niekiedy korzystne jest stosowanie fludrokortyzonu.

Pooperacyjna CDI może mieć charakter trwały lub przejściowy, a u części chorych charakterystyczny jest trójfazowy przebieg zaburzeń ze wstępną fazą moczówki ujawniającą się zazwyczaj 24–48 godzin po zabiegu i trwającą 5–7 dni, po której następuje faza oligurii związanej z niekontrolowanym uwalnianiem ADH z uszkodzonych neuronów (czyli SIADH) i wreszcie faza trwałej poliurii spowodowana trwałym uszkodzeniem neuronów oraz wyczerpaniem zapasów ADH, rozpoczynająca się po mniej więcej 2 tygodniach. Ze względu na dynamiczny przebieg zaburzeń, w fazie poliurii preferowana jest terapia płynowa i stosowanie krótko działających roztworów wazopresyny, a ograniczenie stosowania preparatów DDAVP, których działanie może maskować wystąpienie fazy wielomoczu i nasilać objawy SIADH. Należy mieć na uwadze to, że niedobór zarówno kortyzolu, jak i tyroksyny powoduje zmniejszenie klirensu wolnej wody zależne przede wszystkim od zmniejszonej filtracji kłębowej, co może maskować CDI, a włączenie odpowiedniej terapii substytucyjnej w obu przypadkach nasila diurezę. W fazie oligurii podstawowe znaczenie ma ograniczenie płynów, co może być szczególnie trudne u najmłodszych dzieci karmionych pokarmem płynnym i chorych nieprzytomnych, a zwłaszcza u pacjentów wymagających żywienia pozajelitowego. U pacjentów z CDI współistniejącą z adypsją należy dążyć do ustalenia stałej podaży płynów i stałego dawkowania DDAVP, zapewniających utrzymanie osmolalności surowicy w zakresie referencyjnym oraz prawidłowej diurezy.

Hiperprolaktynemia -
Renata Stawerska

Wprowadzenie

Prolaktyna (Prl) jest hormonem polipeptydowym syntetyzowanym i wydzielanym przez komórki laktotropowe przedniego płata przysadki. Nazwa została jej nadana w 1933 r. przez Riddle’a i wsp. ze względu na zaobserwowane działanie laktotropowe. Obecnie wiadomo, że Prl spełnia wiele różnorodnych funkcji biologicznych, a jej synteza i wydzielanie zachodzą także w innych tkankach i narządach organizmu.

Prl należy do rodziny białkowych hormonów helikalnych razem z hormonem wzrostu (growth hormone, GH) i laktogenem łożyskowym (human placenta lactogen, HPL). Geny kodujące wymienione hormony wywodzą się ze wspólnego genu „przodka”.

Gen kodujący Prl znajduje się na chromosomie 6. Prl jest syntetyzowana jako prohormon (preprolaktyna), zbudowany z 227 aminokwasów. Odcięcie 28-aminokwasowego peptydu sygnałowego od N-końca preprolaktyny prowadzi do powstania dojrzałej cząsteczki Prl składającej się ze 199 aminokwasów, o masie molekularnej 23 kDa.

Prl występuje w kilku odmianach, które mogą powstać w wyniku zaburzeń procesu transkrypcji, potranslacyjnych modyfikacji łańcucha aminokwasowego czy rozszczepu proteolitycznego cząsteczki Prl. Większość odmian Prl powstaje na skutek procesów potranslacyjnych zachodzących na dojrzałej cząsteczce Prl. Obejmują one dimeryzację, polimeryzację, fosforylację, glikozylację, sulfatację i deamidację. W przypadku dimeryzacji i polimeryzacji Prl bądź agregacji z białkami nośnikowymi, takimi jak immunoglobuliny, mogą powstawać odmiany o wysokiej masie cząsteczkowej: dimery (masa cząsteczkowa 45–50 kDa) czy polimery (o masie większej niż 60 kDa zwane big prolaktyną lub większej niż 150 kDa zwane big-big prolaktyną). Takie formy, określane również jako makroprolaktyna, wykazują małą aktywność biologiczną ze względu na ich niskie powinowactwo do receptora prolaktynowego. W warunkach fizjologicznych monomery Prl stanowią 80–90%, dimery 10–20%, polimery zaś jedynie 1–2% całkowitej puli krążącej Prl.

Komórki laktotropowe przysadki

Synteza, gromadzenie i wydzielanie Prl odbywają się głównie w komórkach laktotropowych, które stanowią 20–50% populacji komórek przedniego płata przysadki. Ontogenetycznie komórki laktotropowe wywodzą się z Pit1-zależnej linii komórek przysadki, razem z komórkami somatotropowymi i tyreotropowymi. W ostatecznym ich różnicowaniu ważną rolę odgrywają estrogeny. Synteza mRNA Prl przysadkowej rozpoczyna się w 12. tygodniu życia płodowego i wyprzedza syntezę GH o co najmniej 4 tygodnie.

Komórki laktotropowe są obecne w największej liczbie w obszarze przylegającym do części pośredniej przysadki. Różnią się pod względem kształtu, wielkości ziaren wydzielniczych i ich zawartości, jak również ilości Prl i mRNA Prl. Oprócz heterogenności morfologicznej wykazują także heterogenność czynnościową w zależności od ich rozmieszczenia w płacie przednim i odpowiedzi na substancje stymulujące. Komórki laktotropowe strefy zewnętrznej przedniego płata odpowiadają na tyreoliberynę (TRH) silniej niż te ze strefy wewnętrznej, przylegającej do części pośredniej przysadki, które są bardziej wrażliwe na dopaminę (DA).

Regulacja wydzielania prolaktyny

Prl jest jedynym spośród wszystkich hormonów przysadkowych, który w przypadku odizolowania przysadki od wpływu podwzgórza jest wydzielany w sposób nieograniczony. W warunkach fizjologicznych zatem główne zadanie substancji regulujących wydzielanie Prl polega na hamowaniu jej produkcji i sekrecji.

Najważniejszym czynnikiem zmniejszającym sekrecję Prl jest DA, utożsamiana z czynnikiem hamującym wydzielanie prolaktyny (prolactin inhibiting factor, PIF). Podstawowe neurony dopaminergiczne, które regulują wydzielanie Prl, są guzowato-lejkowymi komórkami dopaminergicznymi (tuberoinfundibular dopaminergic cells, TIDA). Ich ciała komórkowe znajdują się w jądrze łukowatym podwzgórza, a uwalnianie DA zachodzi na wyniosłości pośrodkowej i w lejku przysadki. Ciała komórkowe drugorzędnego systemu neuronów dopaminergicznych guzowato-przysadkowych (tuberohypophysial dopaminergic cells, THDA) znajdują się w jądrze ogoniastym i jądrze przykomorowym podwzgórza, a uwalnianie DA zachodzi w tylnym płacie przysadki. Podstawowym systemem hamowania wydzielania Prl jest szlak TIDA, a neurony THDA odgrywają wtórną rolę w regulacji Prl. Na komórkach laktotropowych zlokalizowana jest tylko jedna izoforma receptora dla DA – typ 2 (D₂). Jego aktywacja prowadzi do zahamowania wydzielania Prl na drodze dwóch mechanizmów. Po pierwsze, następują hiperpolaryzacja błony komórkowej i zamknięcie kanałów wapniowych. Zmniejszony napływ wapnia do komórki powoduje obniżenie się stężenia tego jonu w cytoplazmie, co jest z kolei przyczyną ograniczenia egzocytozy ziaren wydzielniczych zawierających Prl. Po drugie, stymulacja receptorów dopaminergicznych prowadzi do zahamowania syntezy cAMP i w następstwie do zmniejszonej produkcji Prl. Dlatego w leczeniu hiperprolaktynemii patologicznej stosowana jest farmakologiczna stymulacja receptorów D₂.

Uwaga!

Leki przeciwpsychotyczne zarówno typowe, jak i atypowe powodują hiperprolaktynemię jatrogenną poprzez blokowanie receptorów D₂.

Somatostatyna (SST) jest kolejnym inhibitorem wydzielania Prl. Poprzez zlokalizowany na komórkach laktotropowych receptor SST5 hamuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane przez TRH i wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) wydzielanie Prl, prawdopodobnie na skutek hamowania wytwarzania i wydzielania galaniny.

Glikokortykosteroidy hamują wydzielanie Prl, prawdopodobnie poprzez zwiększenie aktywności neuronów TIDA.

Uwaga!

Po obustronnym usunięciu nadnerczy następuje istotny wzrost stężenia Prl w surowicy, efekt ten jest zniesiony systemowym podaniem glikokortykosteroidów. Wykazano, że zastosowanie deksametazonu całkowicie blokuje wydzielanie Prl podczas laktacji u zwierząt. Również w chorobie Addisona wydzielanie Prl jest zmniejszone, choć w tym przypadku mechanizm jest bardziej złożony (zob. niżej). Długotrwałe podwyższenie stężenia glikokortykosteroidów, spowodowane przewlekłym podawaniem ACTH czy hydrokortyzonu, powoduje zmniejszenie wydzielania Prl.

Stymulacja cholinergiczna zmniejsza wydzielanie Prl; prawdopodobnie hamujący wpływ acetylocholiny i jej agonistów na wydzielanie Prl jest również związany ze stymulacją neuronów TIDA. Natomiast wpływ układu adrenergicznego na wydzielanie Prl nie jest jasny. Noradrenalina (NA) wywiera toniczne hamujące (prawdopodobnie za pośrednictwem receptora α₁-adrenergicznego) działanie na wydzielanie Prl zarówno podstawowe, jak i indukowane estrogenami. W przypadku adrenaliny dane z piśmiennictwa są rozbieżne, wydaje się jednak, że modulacja adrenergiczna odgrywa ważną rolę w wydzielaniu Prl zależnym od stresu, jednak wydzielanie Prl pod wpływem stresu zależy od jego natury.

Uwaga!

Podanie klonidyny, która działa agonistycznie w stosunku do receptora α₂, powoduje zmniejszenie wydzielania Prl.

Kolejnymi substancjami, które zmniejszają wydzielanie Prl, są kalcytonina, endotelina 1 i TGF-β1 (transforming growth factor beta 1 – transformujący czynnik wzrostu β1); ich znaczenie biologiczne nie zostało jeszcze w pełni ustalone.

Najważniejszymi stymulatorami wydzielania Prl są TRH i estrogeny.

TRH stymuluje wydzielanie Prl poprzez zwiększenie stężenia jonów wapnia w komórce i nasilenie egzocytozy Prl. Zarazem TRH zwiększa sekrecję Prl pośrednio przez zwiększoną produkcję VIP (z komórek przedniego płata przysadki), który działa autokrynnie.

Uwaga!

W warunkach fizjologicznych wpływ TRH na wydzielanie Prl jest nieznaczny, natomiast w pierwotnej niedoczynności tarczycy, w przypadku istotnego podwyższenia stężenia TRH, zwiększone jest zarówno wydzielanie TSH, jak i Prl, przy czym stężenie obu hormonów ulega normalizacji pod wpływem leczenia. W przypadku nadczynności tarczycy stężenie Prl nie jest obniżone, jedynie odpowiedź Prl na podanie TRH jest wówczas stłumiona.

Estrogeny stymulują wydzielanie Prl, działając bezpośrednio na komórki laktotropowe, poprzez nasilenie ekspresji genu Prl. Ponadto w komórkach laktotropowych estradiol działa przeciwdopaminergicznie – co oznacza, że siła działania hamującego DA na wydzielanie Prl jest mniejsza, kiedy komórki laktotropowe znajdują się pod wpływem ekspozycji na estradiol. Estradiol zmniejsza liczbę receptorów dopaminowych, a zwiększa wrażliwość komórek laktotropowych na TRH. Na poziomie podwzgórza estrogeny modulują również czynność neuronów TIDA. Estradiol jest też odpowiedzialny za różnicowanie się komórek laktotropowych z multipotencjalnych komórek mammosomatotropowych.

Uwaga!

Usunięcie jajników powoduje zmniejszenie rozmiarów komórek laktotropowych i zmniejszenie gęstości ziaren wydzielniczych.

Galanina występuje razem z Prl w ziarnistościach wydzielniczych komórek laktotropowych i działa na nie stymulująco, zarówno poprzez mechanizm autokrynny, jak i parakrynny. Stężenie galaniny wzrasta zarówno pod wpływem TRH, jak i estrogenów, a maleje pod wpływem DA i SST.

Oksytocyna prawdopodobnie działa jako czynnik stymulujący na wydzielanie Prl tylko w pewnych stanach fizjologicznych, takich jak laktacja.

Zwiększenie wydzielania Prl następuje zarówno pod wpływem serotoniny, antagonistów receptorów histaminowych, jak i opioidów.

Serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) działa poprzez siedem typów receptora 5-HT. Podanie agonistów receptora 5-HT1a, 5-HT2a i 5-HT2c powoduje wzrost wydzielania Prl.

Uwaga!

Leki antydepresyjne, które hamują wychwyt zwrotny serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI), np. fluoksetyna, nasilając działanie serotoninergiczne, powodują jednocześnie zwiększenie wydzielania Prl (wyjątkiem w tej grupie jest sertralina, która jako jedyny SSRI nie powoduje wzrostu stężenia Prl we krwi, najprawdopodobniej ze względu na swoje dodatkowe działanie dopaminergiczne.

Opioidy stymulują uwalnianie Prl. Szeroko rozumiany stres (fizyczny i psychiczny) powoduje wzrost wydzielania β-endorfin, które przez swoiste receptory opioidowe typu µ, δ i ε zwiększają aktywność opioidową mózgu i podwzgórza, co hamuje czynność TIDA i w konsekwencji prowadzi do wzrostu wydzielania Prl.

Uwaga!

Z nadmiernym stężeniem β-endorfin związany jest też mechanizm hiperprolaktynemii obserwowany w pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy. Dochodzi wówczas do zwiększonej syntezy kortykoliberyny (CRH), która powoduje wydzielanie ACTH w formie kompleksu proopiomelanokortyny (POMC) złożonego także z α-melanotropiny (αMSH), β-lipotropiny (βLPH), enkefaliny i β-endorfiny. Również podana egzogennie morfina nasila wydzielanie Prl.

Z kolei peptyd uwalniający Prl (Prl-releasing peptide, PrPR), który został wyizolowany z podwzgórza jako ligand dla sierocego receptora GPR10 i początkowo traktowany był jako hormon wpływający na uwalnianie Prl, okazał się jednak zaangażowany przede wszystkim w regulację przyjmowania posiłków i wydatkowanie energii.

Receptory prolaktynowe – gen, izoformy, rozmieszczenie

Prl nie spełnia kryteriów hormonu tropowego, albowiem nie pobudza gruczołu obwodowego do wydzielania innego hormonu. Działa natomiast za pośrednictwem receptorów prolaktynowych, zlokalizowanych w różnych tkankach i narządach. Receptor prolaktynowy (Prl-R) należy do I klasy rodziny receptorów cytokinowych. Gen kodujący Prl-R jest zlokalizowany na chromosomie 5. Kluczową rolę w mechanizmie inicjacji transdukcji sygnału, jego przewodzenia i aktywacji transkrypcji odgrywa szlak Jak/STAT. Z kolei w regulację „w dół” (down regulation) czynności receptora zaangażowane są fosfataza tyrozynowa oraz białka SOCS1 i SOCS3, które wyłączają receptor przez hamowanie katalitycznej aktywności Jak2 i aktywacji STAT.

Prl przekracza barierę krew–mózg w mechanizmie niezależnym od receptorów prolaktynowych. Pobudzanie przez Prl jej receptorów, zlokalizowanych na neuronach TIDA zwiększa aktywność TIDA, powoduje nasilenie wydzielania DA i – w efekcie – zmniejszoną produkcję Prl w mechanizmie sprzężenia zwrotnego ujemnego. Ekspresja Prl-R została wykryta również na komórkach gruczołów piersiowych, macicy, jajników, jąder, gruczołu krokowego, nadnerczy, tarczycy, wątroby, trzustki, kości, tkanki tłuszczowej, jelit, skóry czy układu immunologicznego, w każdym z narządów wywołując swoiste reakcje.

Fizjologia wydzielania Prl

Prl jest wydzielana pulsacyjnie i charakteryzuje się rytmem dobowym, w którym podstawowe jej stężenie w surowicy jest ok. 2-krotnie wyższe w czasie snu w nocy niż w czasie czuwania w ciągu dnia. Czas półtrwania Prl w surowicy wynosi 20 minut. Liczba pulsów w ciągu dnia jest różna i wynosi od 4 do 14, jednak większość z nich zdarza się w nocy i wówczas mają one największą amplitudę.

Podobnie jak w przypadku kortyzolu, TSH czy melatoniny, u ludzi występuje endogenny rytm wydzielania Prl, zależny od głównego stymulatora rytmów dobowych zlokalizowanego w parzystym jądrze nadskrzyżowaniowym (suprachiasmatic nucleus, SCN). Na rytm ten nakłada się rytm uwarunkowany zewnętrznie (egzogenny), zależny od stanu snu i czuwania.

SCN otrzymuje bezpośrednie impulsy nerwowe z siatkówki drogą siatkówkowo-podwzgórzową. Szyszynka ssaków nie generuje rytmów dobowych, jednak poprzez zależne od światła i ciemności uwalnianie melatoniny (Mel) synchronizuje rytm endogenny z egzogennym. Rytmy dobowe pozostają pod wpływem kontroli genetycznej – udowodniono znaczący wpływ zmienności genetycznej na ilość snu wolnofalowego, będącego stadium snu związanym z najwyższym stężeniem Prl.

Fizjologiczny sen trwa zwykle ok. 8 godzin i składa się z pięciu pełnych cykli, trwających 60–90 minut każdy i różniących się zawartością ilościową poszczególnych faz w kolejnych cyklach snu. Fazy I, II, III i IV snu składają się na sen non-REM (non-rapid eye movement – faza snu charakteryzująca się wolnymi ruchami gałek ocznych), przy czym fazy III i IV, charakteryzujące się dużą liczbą fal delta, nazywane są snem wolnofalowym. Ich czas trwania skraca się w kolejnych cyklach snu. Faza REM pojawia się pod koniec każdego cyklu snu, przy czym długość tej fazy wzrasta w kolejnych cyklach snu.

Prl, jak również FSH, testosteron czy kortyzol wydzielane są aktywniej w drugiej części nocy, podczas gdy np. GH jest wydzielany głównie w czasie snu wolnofalowego pierwszego cyklu. Ustalono, że Prl jest wydzielana głównie w fazach III i IV fazy non-REM, ale istnieją doniesienia o jej zwiększonym wydzielaniu w fazie snu REM. SCN ma umiejętność przystosowania czasu trwania biologicznego dnia i nocy do czasu trwania okresu nasłonecznienia i ciemności. Ta regulacja ma właściwość inercji (bezwładu), co umożliwia przetrwanie jednego lub więcej cykli w zmienionych warunkach. Może to być powodem przesunięcia akrofazy (szczytu) rytmu dobowego wydzielania hormonów, również Prl.

Po urodzeniu niemowlę śpi ok. 16 godzin na dobę i nie ma wykształconych faz snu. We wczesnym dzieciństwie znaczną część snu nocnego zajmuje faza non-REM, szczególnie w pierwszej połowie snu. Wraz z wiekiem zmniejsza się całkowity czas trwania snu i ilość snu REM. Około 15. roku życia wykształca się model snu podobny do snu osób dorosłych. Od końca 4. dekady życia następuje stopniowe skracanie czasu snu wolnofalowego, obserwuje się zmiany w wydzielaniu kortyzolu (przesunięcie czasu rozpoczęcia porannego wzrostu kortyzolu, niższą amplitudę pików) i niższe wydzielanie GH – związane ze zmniejszeniem ilości snu wolnofalowego. Towarzyszy temu stopniowe pogorszenie jakości snu, będące jedną z charakterystycznych cech procesu starzenia się. Sztuczne skrócenie czasu trwania snu u młodych osób wywołuje zaburzenia endokrynologiczne, które naśladują te obserwowane w trakcie starzenia się.

W życiu płodowym produkcja Prl rozpoczyna się pod koniec I trymestru ciąży, a następnie jej stężenie w surowicy narasta, aż do urodzenia. Ze względu na wpływ estrogenów matczynych stężenie Prl u noworodków jest bardzo wysokie, jednak obniża się w ciągu 1. tygodnia życia pozapłodowego. Nie ustalono zakresu wartości prawidłowych Prl w 1. roku życia dziecka; według niektórych autorów stężenie Prl przez cały okres niemowlęcy utrzymuje się na nieco wyższym poziomie niż u dorosłych, natomiast według innych osiąga wartości charakterystyczne dla osób dorosłych już ok. 6. tygodnia życia.

Rytm dobowy Prl jest obecny od 1. roku życia i, tak jak u osób dorosłych, charakteryzuje się niskim stężeniem Prl w ciągu dnia i nocnym wzrostem jej wydzielania.

W okresie przeddojrzewaniowym podstawowe stężenie Prl jest względnie stałe i nie różni się w zależności od płci. W okresie dojrzewania płciowego stężenie Prl jest nieco wyższe u dojrzewających dziewcząt w porównaniu z odpowiednią wiekowo grupą chłopców. W końcowym okresie dojrzewania stężenia Prl są zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych, przy czym u dziewcząt odnotowuje się wyższe wartości Prl niż u chłopców.

Stężenie Prl zasadniczo nie zmienia się w trakcie trwania cyklu miesięcznego, jedynie nieznacznie wzrasta podczas owulacji. W trakcie ciąży stężenie Prl stopniowo wzrasta aż do wartości ok. 10-krotnie wyższych.

Znaczenie prolaktyny w organizmie człowieka

Działanie Prl w organizmie człowieka jest wielokierunkowe. Prolaktyna bierze udział w procesach mammogenezy (wpływa na wzrost i rozwój gruczołu sutkowego w okresie dojrzewania i w czasie ciąży), laktogenezy (wpływa na syntezę i wydzielanie mleka) oraz galaktopoezy (utrzymuje laktację). Pod wpływem Prl dochodzi do syntezy głównego białka mleka kobiecego – kazeiny. Prolaktyna wpływa również na wydzielenie kwasów tłuszczowych i laktozy do mleka oraz na jego objętość.

Prl hamuje wydzielanie kisspeptyny, która w warunkach fizjologicznych stymuluje produkcję GnRH. Poprzez zmniejszenie stężenia kisspeptyny Prl powoduje zatem redukcję wydzielania GnRH oraz LH i FSH. Prl zmniejsza również pulsacyjne wydzielanie LH i wpływa negatywnie na folikulogenezę jajnikową. Działa też bezpośrednio na komórki ziarniste jajnika, gdzie hamuje powstawanie estrogenów poprzez antagonistyczny, wobec FSH, wpływ na aktywność aromatazy. Z kolei poprzez hamowanie dehydrogenazy 20α-hydroksysteroidowej redukuje przekształcanie się progesteronu do 20α-hydroksyprogesteronu i w ten sposób zwiększa wydzielanie progesteronu z ciałka żółtego.

U mężczyzn Prl również zmniejsza wydzielanie GnRH i gonadotropin, jednak jej działanie na jądra i prostatę nie jest tak dobrze poznane jak na jajniki. Wiadomo, że Prl powoduje zwiększenie liczby receptorów dla LH i FSH w jądrach oraz dla androgenów w gruczole krokowym.

Prl oddziałuje też na proces steroidogenezy, indukuje akumulację estrów cholesterolu niezbędnych do aktywacji biosyntezy androgenów, modyfikuje działanie enzymów (dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej).

Ważną rolą Prl jest regulacja odpowiedzi humoralnej i komórkowej, zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i w chorobach autoimmunologicznych. Przypuszcza się, że wyższe stężenia Prl u kobiet niż u mężczyzn mogą być odpowiedzialne za zróżnicowanie płciowe odpowiedzi immunologicznej.

Prolaktyna jest odpowiedzialna za wystąpienie instynktu macierzyńskiego, przypuszcza się, że hiperprolaktynemia może być fizjologiczną odpowiedzią adaptacyjną na urazy psychologiczne (szczególnie pozbawienie opieki rodzicielskiej). Poza tym Prl wpływa stymulująco na łaknienie (poprzez interakcje z leptyną) oraz na aktywność fazy snu REM.

Wskazania do oznaczenia stężenia Prl w surowicy

Wskazaniem do oceny stężenia Prl w surowicy jest występowanie objawów hiperprolaktynemii (niżej wymienionych) oraz podejrzenie czy stwierdzenie guza przysadki lub zmian organicznych w obrębie układu podwzgórzowo-przysadkowego.

Ocena stężenia Prl w surowicy. Podstawową metodą oceny stężenia Prl jest ocena jej stężenia w surowicy w pojedynczej porannej próbce krwi.

Zaleca się, aby pobrania krwi dokonać w późnych godzinach porannych, badania nie poprzedzać posiłkiem ani wysiłkiem fizycznym oraz – o ile to możliwe – zminimalizować stres związany z nakłuciem żyły.

Zakres norm jest podawany w ng/ml (µg/l) lub mIU/l. Jeśli w metodzie jest używany standard WHO 84/500, to przelicznik wynosi 1 ng/ml = 22,1 mIU/l.

Interpretacja wyniku badania. Hiperprolaktynemię rozpoznaje się, gdy stężenie Prl w surowicy przekroczy górny zakres wartości referencyjnych (najczęściej ok. 15 ng/ml u mężczyzn i 20 ng/ml u kobiet), jednak istotne z punktu widzenia klinicznego są wartości wyższe niż 40–50 ng/ml. W przypadku zatem nieznacznego podwyższenia stężenia Prl badanie warto powtórzyć innego dnia i dodatkowo 2-krotnie w odstępie ok. 20 minut. Pamiętając, że czas półtrwania Prl w surowicy wynosi właśnie 20 minut, w ten sposób eliminuje się możliwość natrafienia na jeden z pulsów wydzielania Prl.

U pacjenta z podwyższonym stężeniem Prl należy wykluczyć:

niewyrównaną niedoczynność tarczycy lub nadnerczy;

przyjmowanie leków zwiększających stężenie Prl (uwaga: hiperprolaktynemia polekowa jest najwyższa po zastosowaniu blokerów receptora dopaminowego; neuroleptyki i leki przeciwwymiotne powodują wzrost wydzielania Prl do wartości analogicznych, jak w przypadku gruczolaka przysadki; leki serotoninergiczne i antyhistaminowe stymulują wydzielanie Prl w mniejszym stopniu);

ciążę i laktację (uwaga: pod koniec ciąży fizjologiczne stężenie Prl wynosi ok. 200 ng/ml, a w niektórych przypadkach sięga nawet 450 ng/ml; po porodzie stężenie Prl znacznie się obniża, jednak często nadal utrzymuje się na podwyższonym poziomie, zwłaszcza bezpośrednio po karmieniu piersią).

Możliwe przyczyny hiperprolaktynemii w zależności od stopnia podwyższenia stężenia Prl

1. Jeśli stężenie Prl jest podwyższone nieznacznie powyżej zakresu wartości prawidłowych (40–100 ng/ml), przemawia to za hiperprolaktynemią idiopatyczną lub gruczolakiem niewydzielającym Prl, ale nie można wykluczyć mikrogruczolaka przysadki wydzielającego Prl (microprolactinoma).

2. W przypadku gdy stężenie Prl jest wyższe niż 100 ng/ml, można spodziewać się microprolactinoma lub ucisku na szypułę przysadki.

3. Jeśli stężenie Prl przekracza wartość 200 ng/ml – można spodziewać się makrogruczolaka przysadki wydzielającego Prl (macroprolactinoma) lub ucisku na szypułę przysadki.

4. W hiperprolaktynemii wtórnej do uszkodzenia podwzgórza, szypuły przysadki lub połączeń w obrębie samej przysadki stężenie Prl raczej nie jest wyższe niż 150 ng/ml.

Możliwe przyczyny fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych wyników badania stężenia Prl w surowicy

1. Efekt haka (hook effect, hook fenomen) – jeśli stężenie Prl nie jest podwyższone, natomiast obserwuje się objawy hiperprolaktynemii lub stwierdza obecność gruczolaka przysadki sugerującego prolactinoma – należy wziąć pod uwagę tzw. efekt haka (omówiony w rozdziale diagnostyki laboratoryjnej). W przypadku makrogruczolaków produkujących bardzo duże ilości Prl możliwe jest bowiem niewykrycie jej podwyższonego istotnie stężenia w typowych metodach laboratoryjnych.

2. Makroprolaktynemia – jeśli stężenie Prl jest znacznie podwyższone, a nie obserwuje się objawów hiperprolaktynemii, należy wziąć pod uwagę możliwość występowania makroprolaktynemii. Prl w krążeniu występuje w postaci monomerycznej, a także makroprolaktyny, która nie jest aktywna biologicznie. Dlatego u osób, u których stwierdza się podwyższone stężenie Prl przy braku objawów hiperprolaktynemii, należy ocenić udział makroprolaktyny w badanej próbce krwi. Oddzielenie monomerów Prl od makroprolaktyny można uzyskać metodą sączenia na żelu lub metodą precypitacji wysokocząsteczkowych białek po dodaniu do badanej próbki surowicy 25% roztworu glikolu polietylenowego. Poprzez odjęcie od całkowitego stężenia Prl tego stężenia, które otrzymano po wytrąceniu cięższych polimerów (stopień odzyskiwania wolnej Prl), można pośrednio się dowiedzieć, jaka procentowa ilość Prl była związana w kompleksach i pozostała w osadzie po odwirowaniu. O makroprolaktynemii świadczy stężenie makroprolaktyny przekraczające 60% lub więcej całkowitego stężenia Prl.

Badanie dobowego rytmu wydzielania Prl. Przydatne w diagnostyce jest również badanie dobowego rytmu wydzielania Prl. Ocena stężenia Prl w surowicy przeprowadzana co 3 godziny w ciągu jednej doby po wcześniejszym wieczornym założeniu drogi dożylnej (w celu zminimalizowania stresu związanego z nakłuciem żyły) umożliwia wyeliminowanie pojedynczych fałszywie dodatnich wyników stężenia Prl. W przypadku hiperprolaktynemii obecność „sztywnego” rytmu wydzielania bez zachowania zmienności dobowej przemawia za gruczolakiem przysadki, w przypadku zaś hiperprolaktynemii z zachowaną zmiennością dobową – za hiperprolaktynemią wtórną do ucisku lejka.

Testy dynamiczne. Testy stymulacyjne z TSH i metoklopramidem oraz test hamowania po podaniu lewodopy, stosowane dawniej w celu różnicowania gruczolaka przysadki i tzw. hiperprolaktynemii idiopatycznej, dawały tak niespecyficzne wyniki, że ich przeprowadzanie zostało zaniechane i obecnie nie jest rekomendowane.

Hiperprolaktynemia – definicja, przyczyny, rodzaje

Definicja. Mianem hiperprolaktynemii określa się podwyższone stężenie Prl powyżej zakresu wartości prawidłowych stwierdzone w surowicy w godzinach porannych, po wykluczeniu stresu związanego z nakłuciem żyły. Definicja ta wyraźnie wskazuje na możliwość fałszywie dodatniego wyniku badania i nakazuje czujność diagnostyczną w celu uniknięcia nadrozpoznawalności hiperprolaktynemii.

Przyczyny. Hiperprolaktynemia jest wynikiem nadmiernej czynności komórek laktotropowych lub zaburzeń w wydzielaniu neuroprzekaźników biorących udział w regulacji jej produkcji i sekrecji. Może być spowodowana przez czynniki fizjologiczne i patologiczne. Wyróżnia się również hiperprolaktynemię polekową oraz hiperprolaktynemię idiopatyczną, o nieznanej etiologii, zwaną też czynnościową lub samoistną.

Należy podkreślić, że hiperprolaktynemia nie jest chorobą, lecz objawem, a jej przyczyny należy zdiagnozować i następnie ewentualnie leczyć.

Hiperprolaktynemia fizjologiczna. Wydzielanie Prl zwiększa się fizjologicznie w nocy podczas snu, z maksymalnym stężeniem obserwowanym między godziną 3 a 5 rano. Z powodu inercji rytmu dobowego Prl możliwe jest przesunięcie akrofazy jej wydzielania na wczesne godziny poranne.

Wzrost syntezy oraz wydzielania Prl zaobserwowano w sytuacjach stresu, również takiego jak nakłucie żyły w celu pobrania krwi. Należy jednak podkreślić, że choć sytuacje stresowe najczęściej zwiększają wydzielanie Prl, to jednak odpowiedź wydzielnicza Prl różni się w zależności od natury stresu. Zwiększone stężenie Prl towarzyszy też wysiłkowi fizycznemu.

Podobnie jak u osób dorosłych, również u dzieci stężenie Prl zwiększa się po drażnieniu brodawek sutkowych i szyjki macicy, a zatem podczas interpretacji stężenia Prl w surowicy należy wziąć pod uwagę zarówno wcześniejszą aktywność seksualną, jak i badanie ginekologiczne u dziewcząt.

Fizjologiczna hiperprolaktynemia jest obserwowana w trakcie ciąży (stymulacja komórek laktotropowych przez estrogeny) i podczas laktacji (stymulacja brodawek piersiowych).

Hiperprolaktynemia polekowa. Wiele leków wpływa na wydzielanie Prl. Spośród preparatów farmakologicznych zwiększających wydzielanie Prl należy wymienić:

leki przeciwpsychotyczne typowe (chlorpromazyna, haloperydol, flufenazyna, flupentiksol, klopentiksol) i atypowe (klozapina, rysperydon, sulpiryd, aripiprazol, kwetiapina, olanzapina) – blokują receptory dopaminowe;

leki przeciwwymiotne i pobudzające perystaltykę (metoklopramid, domperidon, cyzapryd, tietyloperazyna) – blokują receptory dopaminowe;

leki przeciwdepresyjne – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (imipramina, amitryptylina) – hamują wychwyt NA, 5-HT, a słabiej DA;

leki obniżające ciśnienie krwi (rezerpina, metyldopa) – wypłukują DA z zakończeń postsynaptycznych; werapamil – bloker kanałów wapniowych – zmniejsza stężenie DA, działając przez kanały wapniowe typu N;

leki przeciwhistaminowe (cymetydyna, meklozyna) – działają antagonistycznie w stosunku do receptorów histaminowych; obniżenie stężenia histaminy zmniejsza stymulację TIDA;

estrogeny – bezpośrednio nasilają syntezę Prl;

opiaty (morfina) – zwiększają syntezę Prl przez pobudzanie receptorów opioidowych;

inhibitory proteazy – stosowane w nabytym niedoborze odporności – mechanizm nieznany.

W populacji dziecięcej coraz częściej konieczne jest stosowanie leków przeciwpsychotycznych i antydepresyjnych, które często muszą być podawane przez wiele lat. Stosowanie tych leków wiąże się z wystąpieniem hiperprolaktynemii, co z kolei powoduje ryzyko powikłań, zarówno krótkoterminowych, jak i odległych. Ryzyko wystąpienia hiperprolaktynemii podczas przyjmowania najczęściej stosowanych u dzieci leków przeciwpsychotycznych określa się w następujący sposób (od największego do najmniejszego): rysperydon > haloperydol > olanzapina > > zyprazydon > kwetiapina > klozapina > arypiprazol. Ocenia się, że u dzieci leczonych rysperydonem ryzyko wystąpienia hiperprolaktynemii wynosi 50–91%, a u leczonych haloperydolem – 90%. Z kolei stosowanie arypiprazolu, który jest częściowym blokerem receptora dopaminowego, może wprost zmniejszać stężenie Prl.

W celu różnicowania przyczyn hiperprolaktynemii u dziecka przyjmującego wymienione preparaty zaleca się odstawienie leku lub zamianę na inny lek (w porozumieniu z prowadzącym terapię specjalistą) na okres 3 dni. W większości przypadków po tym czasie stężenie Prl ulegnie normalizacji, jeśli była to hiperprolaktynemia polekowa. W przypadkach wątpliwych lub kiedy nie jest możliwe odstawienie/zamiana leku, należy wykonać badanie MR przysadki w celu wykluczenia obecności gruczolaka przysadki.

Hiperprolaktynemia patologiczna. Patologiczna hiperprolaktynemia może występować na drodze trzech mechanizmów:

a) nadmiernej aktywności związków stymulujących wydzielanie Prl;

b) niedostatecznego hamowania Prl w wyniku osłabionego działania związków fizjologicznie je regulujących bądź przerwania dróg łączących podwzgórze z przysadką, uniemożliwiających właściwe działanie tych związków;

c) nadmiernego wydzielania Prl z powodu przerostu komórek laktotropowych.

Ad a)

Pierwotna niedoczynność tarczycy – zwłaszcza długotrwale nieleczona lub leczona niedostatecznie. W wyniku nadmiernej stymulacji przez TRH dochodzi do hiperprolaktynemii, a nawet przerostu komórek laktotropowych, mogących imitować występowanie gruczolaka przysadki. Stężenia Prl i obraz przysadki ulegają normalizacji po prawidłowym leczeniu niedoczynności tarczycy (ryc. 2.4).

Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy – na skutek zwiększonej syntezy kortykoliberyny (CRH) następuje zwiększone wydzielanie ACTH w formie kompleksu proopiomelanokortyny (POMC) złożonego także z α-melanotropiny (αMSH), β-lipotropiny (βLPH), enkefaliny i β-endorfiny. β-endorfina jest jednym ze stymulatorów wydzielania Prl. Również w tym przypadku stężenia Prl ulegają normalizacji pod wpływem właściwego leczenia.

Hiperestrogenizm:

zarówno egzogenny, jak i endogenny, spowodowany nadmierną produkcją bądź zaburzonym metabolizmem estrogenów, wywołuje hiperprolaktynemię (przy czym należy podkreślić, że obecnie stosowane doustne środki antykoncepcyjne o zmniejszonej dawce estrogenów nie wywołują tej patologii);

zespół policystycznych jajników – nadmierne ilości androgenów są metabolizowane głównie do estronu, w tych przypadkach może również dochodzić do wzrostu stężenia Prl;

w przypadku niewydolności wątroby może dojść do zaburzeń proporcji stężenia estrogenów i androgenów oraz w efekcie – do zwiększonego wpływu estrogenów na produkcję Prl.

Niewydolność nerek – hiperprolaktynemia związana jest z obniżonym klirensem Prl.

Rycina 2.4. Powiększenie przysadki u 6-letniej dziewczynki związane z nierozpoznaną i nieleczoną ciężką niedoczynnością tarczycy (stężenie TSH > 1000 mU/l, FT4 – 0,09 ng/ml, Prl – 39 ng/ml). Wymiary przysadki znormalizowały się pod wpływem leczenia lewoskrętną tyroksyną.

Urazy i operacje klatki piersiowej, jak również wystąpienie zmian skórnych na klatce piersiowej w wyniku zakażenia półpaścem mogą prowadzić do wtórnej hiperprolaktynemii w związku ze stymulacją neuronów rdzenia kręgowego.

Ad b)

Zaburzenia funkcji dróg dopaminergicznych hamujących wydzielanie Prl mogą być związane z uszkodzeniem podwzgórza i/lub lejka przysadki. U dzieci najczęściej taka sytuacja jest obserwowana w przypadku wystąpienia guza okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, ale również może mieć miejsce w zespole pustego siodła, zespole PSIS, przy obecności torbieli kieszonki Rathkego, uszkodzeniach naczyniowych i pourazowych przysadki, w zapaleniach przysadki czy sarkoidozie. Może być również powikłaniem leczenia operacyjnego oraz radioterapii guzów OUN.

Guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej będące przyczyną hiperprolaktynemii – najczęściej występującymi nowotworami o tej lokalizacji są glejaki dróg wzrokowych i podwzgórza oraz czaszkogardlaki. Zdecydowanie rzadziej obserwuje się nowotwory germinalne i gruczolaki przysadki.

Gruczolaki przysadki (adenoma hypophysis) są guzami nabłonkowymi wywodzącymi się z komórek gruczołowych przysadki (I° wg WHO). Ze względu na ich wielkość wyróżniamy makrogruczolaki, których średnica przekracza 1 cm, oraz mniejsze – mikrogruczolaki. Makrogruczolaki mogą rozrastać się nadsiodłowo lub niszczyć struktury kostne siodła tureckiego. Klinicznie gruczolaki przysadki charakteryzują się występowaniem objawów endokrynologicznych zależnych od nadmiaru hormonu, który produkują (choroby Cushinga, gigantyzmu lub akromegalii, hiperprolaktynemii), mogą też występować postaci mieszane, najczęściej produkujące jednocześnie GH i Prl lub ACTH i Prl. W pewnych przypadkach nie stwierdza się czynności wydzielniczej guza (gruczolaki nieme, gruczolaki nieczynne hormonalnie, incidentaloma). Zarówno gruczolaki czynne, jak i nieczynne hormonalnie, poprzez ucisk na otaczającą zdrową przysadkę, mogą powodować jej niedoczynność w zakresie wydzielania innych hormonów, natomiast w przypadku ucisku na szypułę czy podwzgórze – hiperprolaktynemię spowodowaną uszkodzeniem dróg dopaminergicznych. Spośród wszystkich gruczolaków przysadki występujących w wieku rozwojowym te, które produkują Prl (prolactinoma), stanowią ok. 50%.

Uszkodzenia związane z leczeniem guzów OUN u dzieci – obecnie dzięki zastosowaniu kompleksowego leczenia uzyskuje się coraz lepsze rokowanie co do długości życia u dzieci z nowotworami mózgu. Problemem pozostaje duża liczba powikłań, również endokrynologicznych, będących ubocznymi skutkami stosowanych metod leczniczych. Hiperprolaktynemia może być wynikiem uszkodzenia ośrodków dopaminergicznych podwzgórza i TIDA podczas zabiegu neurochirurgicznego, jak również zastosowania radioterapii (dawki przekraczające 50 Gy). Powikłania hormonalne mogą ujawniać się bezpośrednio po zakończeniu leczenia bądź wiele lat później, należy zatem położyć szczególny nacisk na konieczność długoletniej obserwacji endokrynologicznej pacjentów leczonych z powodu guzów OUN.

Ad c)

Gruczolaki przysadki wydzielające Prl – u dzieci gruczolaki przysadki wydzielające Prl występują stosunkowo rzadko. W populacji dziecięcej przeważają makrogruczolaki (60% przypadków). Ponad połowa z nich wykazuje inwazyjność w stosunku do otaczających struktur. Prolactinoma częściej występują u dziewcząt niż u chłopców (stosunek 4,5:1), jeśli zaś chodzi o wiek, to rozpoznaje się je głównie w okresie dojrzewania płciowego.

U dzieci, częściej niż u osób dorosłych, gruczolaki przysadki mogą być manifestacją takich zaburzeń genetycznych, jak:

zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1);

zespół Carneya;

zespół McCune’a–Albrighta;

rodzinny zespół izolowanych gruczolaków przysadki (familial isolated pituitary adenoma, FIPA).

W tej ostatniej grupie pacjentów ok. 20% stanowią przypadki osób z mutacją genu dla białka receptora współdziałającego z węglowodorami aromatycznymi (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein, AIP), charakteryzujące się występowaniem w okresie dzieciństwa makrogruczolaka przysadki wydzielającego GH lub Prl albo jednocześnie GH i Prl. Zespoły MEN1, Carneya i FIPA dziedziczą się autosomalnie dominująco, podczas gdy dziedziczenie zespołu McCune’a–Albrighta zależy od mutacji somatycznej występującej we wczesnym okresie prenatalnym. U chłopców oraz w przypadkach, gdy podłożem występowania gruczolaka przysadki jest MEN1 lub AIP, z reguły gruczolaki przyjmują większe rozmiary (macroprolactinoma). W przypadku występowania gruczolaka przysadki stężenie Prl jest bardzo wysokie (powyżej 150 ng/ml), ze „sztywnym” dobowym rytmem wydzielania hormonu. Potwierdzeniem rozpoznania jest wynik badania MR przysadki. Jeśli stężenia Prl są niższe lub rytm dobowy Prl zostaje zachowany, istnieje możliwość, że obserwowany w badaniu MR gruczolak przysadki nie wydziela Prl, a podwyższone stężenie Prl jest wynikiem ucisku szypuły przysadki przez opisywaną zmianę. Różnicowanie tych stanów jest bardzo ważne w związku z ich odmiennym leczeniem – farmakoterapią w przypadku gruczolaka przysadki i leczeniem chirurgicznym dla guzów innych niż prolaktynowe (np. niewielkich rozmiarów czaszkogardlaki). W przypadkach guzów pseudoprolaktynowych leczenie farmakologiczne agonistami DA nie powoduje zmniejszenia rozmiarów guza nawet po uzyskaniu bardzo niskiego stężenia Prl. Kluczowy dla różnicowania guzów pseudoprolaktynowych od prolaktynowych jest bardzo gwałtowny spadek stężenia Prl po podaniu nawet bardzo małej dawki bromergonu (np. 1,25 mg/24 h) w przypadku tych pierwszych.

Hiperprolaktynemia idiopatyczna. Hiperprolaktynemia idiopatyczna (o nieustalonej etiologii) to taka, której przyczyny nie można ustalić na podstawie dostępnych metod badawczych. Może być spowodowana mikrogruczolakiem przysadki, który z uwagi na zbyt małą średnicę nie został uwidoczniony w badaniu MR, jak również niezdiagnozowanym procesem zapalnym, w tym również toczącym się w przysadce związanym z obecnością przeciwciał przeciwprzysadkowych.

Objawy hiperprolaktynemii

Objawy hiperprolaktynemii u dzieci i młodzieży są inne niż u osób dorosłych. Najistotniejszy jest hamujący wpływ hiperprolaktynemii na wydzielanie gonadotropin. U obu płci może to powodować opóźnienia w dojrzewaniu płciowym. Przed okresem pokwitania hiperprolaktynemia może być bezobjawowa, u dzieci będących w trakcie dojrzewania płciowego – może spowodować spowolnienie lub zatrzymanie dojrzewania płciowego. U dziewcząt będących już po okresie dojrzewania płciowego może być przyczyną pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki, nieregularnych miesiączek oraz mlekotoku, u chłopców zaś – ginekomastii i rzadziej mlekotoku. U obu płci, w przypadku osiągnięcia już pełnej dojrzałości płciowej, mogą występować zaburzenia libido.

W przypadku występowania gruczolaka przysadki do objawów hiperprolaktynemii dołączają się objawy efektu masy: okulistyczne (zaburzenia pola widzenia, zaburzenia ostrości widzenia), neurologiczne (bóle głowy) i hormonalne (niedobór GH i zwolnienie tempa wzrastania czy wręcz wielohormonalna niedoczynność przysadki).

Do rzadziej opisywanych objawów hiperprolaktynemii u dziewcząt należą:

mastopatia włóknisto-torbielowata;

mastalgia;

zespół napięcia miesiączkowego;

umiarkowany hirsutyzm.

Niektórzy pacjenci mają tendencję do otyłości i odkładania się tkanki tłuszczowej w okolicy brzucha. U obu płci późnym powikłaniem jest osteoporoza (związana przede wszystkim z wtórnym hipoestrogenizmem), co w wieku rozwojowym jest szczególnie istotne ze względu na to, że szczytową masę kostną uzyskuje się ok. 25. roku życia. Kolejnym późnym powikłaniem występującym u obu płci jest zwiększona częstość powikłań sercowo-naczyniowych. U kobiet opisuje się również zwiększone ryzyko wystąpienia raka sutka i endometrium.

Diagnostyka różnicowa hiperprolaktynemii

W celu ustalenia przyczyn obserwowanej u dziecka hiperprolaktynemii zazwyczaj konieczne jest wykonanie badania MR przysadki (zob. podrozdz. „Diagnostyka obrazowa przysadki mózgowej”.

W przypadku wykrycia gruczolaka przysadki wskazane jest wykonanie badań dodatkowych zmierzających do ustalenia jego czynności hormonalnej (możliwość wydzielania również innych niż Prl substancji), wykonanie badania pola widzenia, przeprowadzenie konsultacji okulistycznej i ewentualnie neurologicznej.

Nowymi metodami umożliwiającymi ocenę czynności hormonalnej gruczolaka oraz przewidywanie skuteczności odpowiedzi na leczenie agonistami dopaminy są badania metodą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (single-photon emission computed tomography, SPECT) przy użyciu znaczników dla receptorów D₂, takich jak metoksybenzamid czy epideprid znakowane jodem 123, oraz pozytonowa tomografia emisyjna (positron emission tomography, PET) z użyciem 18-fluorodezoksyglukozy. Są to jednak badania kosztowne i jak na razie zarezerwowane dla przypadków szczególnych (różnicowanie gruczolaka z innym typem guza siodła tureckiego).

Leczenie hiperprolaktynemii

Jeśli istnieje podejrzenie, że hiperprolaktynemia została wywołana lekami, należy oznaczyć stężenie Prl po czasowym zaprzestaniu takiego leczenia na okres 3 dni (jeśli jest to możliwe). Jeśli potwierdzi się hiperprolaktynemia polekowa, należy zmniejszyć dawkę leku lub zamienić go na lek niewywołujący hiperprolaktynemii. Jeśli nie jest to możliwie, konieczne jest wykonanie badania MR w celu wykluczenia guza okolicy podwzgórzowo-przysadkowej. Jeśli hiperprolaktynemia w rzeczywistości jest efektem stosowanego leczenia, można rozważyć dołączenie leku stymulującego neurony TIDA (agonisty dopaminy), jednak ostrożnie i jedynie w przypadku występowania objawów hiperprolaktynemii.

Szczegółowe zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia hiperprolaktynemii polekowej wynikającej ze stosowania leków antypsychotycznych

1. Łagodna hiperprolaktynemia (25–50 ng/ml) – należy okresowo monitorować stężenie Prl, a jeśli pojawią się istotne objawy (np. brak miesiączki przez okres dłuższy niż 3 miesiące) – rozważyć zmianę leku ze względu na ryzyko powikłań.

2. Hiperprolaktynemia powyżej 50 ng/ml i/lub objawy hiperprolaktynemii – wymagana jest interwencja terapeutyczna: zmniejszenie dawki leku, zmiana leku lub dołączenie dodatkowo leku, który obniża stężenie Prl (apiprazol).

3. Istotna hiperprolaktynemia (powyżej 100 ng/ml) – należy wykluczyć gruczolaka przysadki, konieczna jest interwencja terapeutyczna (jak wyżej) ze względu na ryzyko powikłań późnych.

Po wyczerpaniu możliwości omówionych strategii terapeutycznych można rozważyć dołączenie agonisty dopaminy (kabergolina lub bromokryptyna), jakkolwiek niektóre dane wskazują na możliwość zaostrzenia się psychozy, narastanie halucynacji, agresji oraz ruchów mimowolnych w takich przypadkach. Konieczne jest zatem indywidualne podejście do każdego pacjenta i wybranie najbardziej korzystnego sposobu postępowania.

Jeśli hiperprolaktynemia jest wywołana czynnikami patologicznymi, należy rozpocząć leczenie agonistami dopaminy. Leczenie to nie tylko powoduje normalizację stężenia Prl, lecz także powoduje zmniejszenie masy gruczolaka przysadki (jeśli jest on przyczyną hiperprolaktynemii).

Leczenie farmakologiczne. Sposób leczenia hiperprolaktynemii nie różni się u dzieci i u dorosłych – stosuje się preparaty działające agonistycznie w stosunku do dopaminy, aby nasilić jej hamujący wpływ na wydzielanie Prl. Powszechnie wykorzystuje się leki z trzech grup, wymienione w tabeli 2.4. Leczeniem z wyboru w guzach typu prolactinoma jest podawanie agonistów DA (preferowana jest kabergolina jako lek o najwyższej skuteczności), prowadzące do zmniejszenia stężenia Prl oraz rozmiarów guza, co obserwuje się w większości przypadków.

Tabela 2.4. Leki stosowane w terapii hiperprolaktynemii

Nazwa chemiczna

Preparat

Działanie

Czas półtrwania [h]

Zakres dawkowania

Bromokryptyna, półsyntetyczna pochodna ergokryptyny (alkaloidu sporyszu)

Bromergon, Bromocorn, Parlodel

tabl. 2,5 mg

Pobudza receptory D₂, ale działa również na receptory D₁, α-adrenergiczne i serotoninowe

6

Najczęściej 2,5–10 mg/24 h, max. 30 mg/24 h

Kabergolina, syntetyczna pochodna ergoliny (alkaloidu sporyszu)

Dostinex

tabl. 0,5 mg

Pobudza wybiórczo receptory D₂

79–115

Najczęściej 0,5–2 mg/tydzień max. 4,5 mg/tydzień

Chinagolid

Norprolac

tabl. 75 μg i 150 μg oraz opakowanie startowe zawierające 3 tabl. à 25 μg oraz 3 tabl. à 50 μg

Pobudza wybiórczo receptory D₂

17

Najczęściej 75–150 μg/24 h, max. 600 μg/24 h

Działanie bromokryptyny polega na pobudzaniu receptorów D₂, co powoduje zahamowanie produkcji i wydzielania Prl. Szczyt stężenia leku w surowicy i działania hamującego Prl przypada na 1–3 godziny od momentu przyjęcia preparatu, natomiast czas półtrwania wynosi ok. 6 godzin. Bromokryptynę powinno się przyjmować 2 razy dziennie, choć niektórzy pacjenci wymagają przyjmowania 3 razy dziennie. Ze względu na indywidualną zmienność efektów działania bromokryptyny jest też możliwe jej przyjmowanie tylko w jednej dawce na dobę. U niektórych pacjentów występują objawy uboczne pod postacią nudności, wymiotów, bólów i zawrotów głowy czy ortostatycznych spadków ciśnienia. Są one wynikiem stymulacji również innych receptorów niż receptory D2 (D₁, α-adrenergicznych i serotoninowych). Objawy te często uniemożliwiają prowadzenie terapii. Z tego względu zaleca się rozpoczynanie leczenia od jak najmniejszej dawki (1,25 mg) stosowanej po posiłku, na noc (po położeniu się do łóżka), a następnie stopniowe zwiększanie dawki, np. co 3 dni o 1,25 mg (po 1,25 mg po posiłku rano i 1,25 mg po posiłku na noc), aż do dawki docelowej, najczęściej 2 razy dziennie po 2,5 mg, choć możliwe jest również stosowanie dawek wyższych – nawet 15–30 mg/24 h. Podawanie leku podczas posiłku lub bezpośrednio po nim może zmniejszyć szybkość wchłaniania, ale nie wpływa na biodostępność bromokryptyny, natomiast może być pomocne w zapobieganiu wymienionym objawom niepożądanym. Po uzyskaniu normalizacji stężenia Prl dawkę leku można zmniejszyć aż do najmniejszej skutecznej. Oporność na leczenie bromokryptyną występuje u ok. 25% pacjentów i jest definiowana jako brak poprawy sytuacji klinicznej (normalizacji stężenia Prl i/lub braku redukcji wielkości gruczolaka przysadki) po 3 miesiącach leczenia dawką maksymalną. Działanie redukujące wielkość gruczolaka polega na zmniejszeniu rozmiarów komórek laktotropowych poprzez zmniejszenie ilości cytoplazmy i ziaren wydzielniczych, inwolucji szorstkiego reticulum endoplazmatycznego i aparatów Golgiego. Bromokryptyna ma ponadto działanie antyproliferacyjne i stymulujące apoptozę laktotropów. Jednakże zbyt szybkie odstawienie leczenia często powoduje gwałtowny wzrost guza. Dlatego zaleca się co najmniej 6–12-miesięczny (a nawet 2-letni) okres podtrzymujący leczenie przed ewentualną decyzją o odstawieniu leku.

Alternatywną formą terapii, możliwą do zastosowania u starszych dziewcząt, jest podawanie bromokryptyny dopochwowo, co pozwala uniknąć wielu niepożądanych objawów, a przez ominięcie metabolizmu wątrobowego, czyli tzw. efektu pierwszego przejścia, powoduje efekt leczniczy przy użyciu małych dawek leku.

W przypadku wystąpienia oporności na bromokryptynę zaleca się rozpoczęcie leczenia kabergoliną.

W przypadku zajścia w ciążę osoby przyjmującej bromokryptynę zaleca się odstawienie leku, albowiem przenika on przez łożysko. Nie zanotowano jednak zwiększonej liczby poronień ani wad wrodzonych u dzieci matek, u których kontynuowano terapię bromokryptyną podczas ciąży z powodu gruczolaka przysadki. Bromokryptyna zawiera laktozę, jest zarejestrowana do stosowania od 7. roku życia.

Kabergolina jest zalecana przez Europejskie Towarzystwo Endokrynologii Pediatrycznej (European Society of Pediatric Endocrinology) jako lek pierwszego rzutu w leczeniu hiperprolaktynemii z powodu najlepszej skuteczności leczenia. Lek rzadko powoduje objawy niepożądane, albowiem pobudza wybiórczo jedynie receptory D₂. Zmniejszenie stężenia Prl występuje 3 godziny po podaniu leku, a okres półtrwania u pacjentów z hiperprolaktynemią wynosi 79–115 godzin. Preparat można zatem podawać raz lub ewentualnie dwa razy w tygodniu. Terapię rozpoczyna się od dawki 0,25 mg stosowanej raz na tydzień, doustnie, najlepiej w trakcie posiłku, co poprawia tolerancję leku. Jeśli po 2–3 tygodniach leczenia nie uzyskuje się normalizacji stężenia Prl, dawkę leku zwiększa się do 0,5 mg/tydzień, a następnie o kolejne 0,5 mg/tydzień, co miesiąc, aż do uzyskania normalizacji stężenia Prl. Dawkę leku można zwiększyć do 3 mg/tydzień, a według niektórych doniesień nawet do 4,5 mg/tydzień. Większe dawki można podzielić na podawane 2 razy w tygodniu. Oporność na leczenie kabergoliną występuje u 10% pacjentów. Jest ona definiowana jako niewykazanie zmniejszenia się objętości guza o 50% w czasie 6 miesięcy leczenia. Podobnie jak w przypadku bromokryptyny, nie udowodniono zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych ani powikłań u kobiet stosujących kabergolinę, które podczas tej terapii zaszły w ciążę. Lek zawiera laktozę. Nie jest zarejestrowany dla osób poniżej 16. roku życia.

Chinagolid pobudza wybiórczo receptory D₂ i, podobnie jak kabergolina, rzadko wywołuje obawy uboczne. Zmniejszenie stężenia Prl występuje 2 godziny po podaniu leku, a okres półtrwania wynosi 17 godzin. Stosowany jest raz dziennie, doustnie i powinien być podawany z niewielkim posiłkiem, przed snem. Dawka początkowa (startowa) wynosi 25 µg/24 h i jest stosowana przez 3 dni. Następnie dawkę należy zwiększyć do 50 µg/24 h przez 3 kolejne dni, po czym zastosować dawkę 75 µg/24 h. Stopniowe zwiększanie dawki leku zapobiega objawom niepożądanym, do których należy zaliczyć: niedociśnienie ortostatyczne, nudności, wymioty i zawroty głowy. Po miesiącu, w przypadku utrzymywania się hiperprolaktynemii, dawkę można zwiększać o kolejne 75 µg/24 h, przy czym nie częściej niż co 4 tygodnie. Zazwyczaj dawka podtrzymująca wynosi 75–150 µg/24 h, aczkolwiek możliwe jest w razie konieczności stosowanie dawek wyższych, np. 300 µg/24 h. Skuteczność terapii pod względem normalizacji stężenia Prl i redukcji masy guza jest porównywalna do bromokryptyny. Szacuje się, że ok. 50% pacjentów opornych na bromokryptynę może uzyskać korzystny efekt podczas leczenia chinagolidem. Lek jest dostępny tylko w Europie. Zawiera laktozę. Został przebadany w grupie dzieci w wieku 7–17 lat.

Monitorowanie terapii. Celem leczenia farmakologicznego jest zmniejszenie stężenia Prl do wartości prawidłowych i ustąpienia objawów hiperprolaktynemii, w przypadku zaś występowania gruczolaka przysadki – do zmniejszenia jego rozmiarów i całkowitego zaniku guza.

Podczas terapii zaleca się oznaczenie stężenia Prl raz na miesiąc w celu ustalenia najmniejszej dawki skutecznej, a następnie monitorowanie stężenia Prl również raz na miesiąc. Kontrolne badanie MR należy wykonać co 6 miesięcy. Jeśli po 2 latach leczenia nie obserwuje się podwyższonego stężenia Prl oraz nie jest widoczny gruczolak w badaniu MR, terapię można odstawić, pod warunkiem dalszej czujnej obserwacji pacjenta. Konieczne jest wówczas ocenianie stężenia Prl co 3 miesiące w pierwszym roku po zaprzestaniu terapii, a następnie raz na rok. Jeśli stężenie Prl ponownie się podwyższy, konieczne jest wykonanie badania MR przysadki. Ryzyko nawrotu jest duże i dotyczy 30–60% pacjentów. W takim przypadku leczenie powinno zostać wznowione.

W przypadku pacjentów z prolactinoma istnieje zatem często konieczność długotrwałego, nawet wieloletniego, stosowania leków. U pacjentów przyjmujących przez długi okres wysokie (maksymalnie dopuszczalne) dawki leku opisuje się występowanie niedomykalności zastawki trójdzielnej. Z tego powodu zaleca się wykonywanie kontrolnego badania ultrasonograficznego serca u dzieci leczonych w taki sposób.

Leczenie w trakcie ciąży. W przypadku wystąpienia ciąży u młodocianej, u której wcześniej stosowane było leczenie gruczolaka prolaktynowego przysadki, zaleca się odstawienie leku, albowiem ryzyko wzrostu guza nie jest duże, nie ma pewności zaś co do bezpieczeństwa stosowania preparatu u płodu. Wydaje się jednak, że leczenie można również ostrożnie kontynuować, przy czym lekiem zalecanym jest bromokryptyna. Badanie MR w trakcie trwania ciąży nie powinno być wykonywane, natomiast zaleca się wykonywanie badania pola widzenia, zwłaszcza w przypadku wystąpienia silnego bólu głowy lub zaburzeń widzenia. Podczas ciąży nie ma potrzeby monitorowania stężenia Prl, należy wziąć pod uwagę, że stężenie Prl wzrasta wówczas ok. 10-krotnie, co oznacza, że może wynosić nawet 300 ng/ml, wielkość przysadki zaś w sposób fizjologiczny zwiększa się w ciąży 2-krotnie.

Leczenie chirurgiczne. Leczenie chirurgiczne stosuje się w przypadku nietolerancji leków przez pacjenta, oporności na leczenie agonistami dopaminy lub występowania powikłań, uniemożliwiających przeprowadzenie próby redukcji wielkości gruczolaka metodami farmakologicznymi. Gruczolaki przysadki operuje się z dostępu przez zatokę klinową, obecnie coraz częściej metodą endoskopową. Skuteczność leczenia jest duża, a liczba powikłań mała, jakkolwiek wyniki zabiegu w znacznej mierze zależą od doświadczenia neurochirurga. Tylko w nielicznych przypadkach, gdy gruczolak osiągnął bardzo duże rozmiary lub kierunek jego wzrostu uniemożliwia doszczętne usunięcie drogą przez zatokę klinową, konieczna jest operacja wykonywana przez otwarcie czaszki (kraniotomia). Zazwyczaj czynność pozostałych komórek przysadki po wycięciu gruczolaka pozostaje prawidłowa, ale należy wziąć pod uwagę możliwość występowania wielohormonalnej niedoczynności przysadki po zabiegu.

Radioterapia. W przypadku nieskuteczności wymienionych metod można zastosować leczenie radioterapią. Konwencjonalna radioterapia jest skuteczna jedynie u 30% pacjentów, natomiast u większości z nich wystąpi w przyszłości wielohormonalna niedoczynność przysadki. Obecnie stosuje się również radioterapię metodą gamma-knife, a wyniki analiz wskazują na jej wyższość w porównaniu z konwencjonalną radioterapią, zarówno jeśli chodzi o odsetek zmniejszenia się stężenia Prl, jak i występowanie powikłań pod postacią wielohormonalnej niedoczynności przysadki. Decyzje w kwestii leczenia pacjentów tymi metodami muszą być podejmowane indywidualnie.

Hipoprolaktynemia

Hipoprolaktynemia może występować we wrodzonych zaburzeniach syntezy hormonów przysadkowych, w przypadku nabytej niedoczynności przysadki oraz w przypadku przedawkowania agonistów dopaminy.

Za nieprawidłowy rozwój układu podwzgórzowo-przysadkowego mogą być odpowiedzialne szkodliwe czynniki środowiskowe działające między 4. a 20. tygodniem życia płodowego bądź – powstałe wcześniej – mutacje dotyczące genów białek regulacyjnych biorących udział w formowaniu się przysadki: Ptx1 i Ptx2, P-LIM, Lhx3 i Lhx4, Rpx, Pit1 czy PROP1. Skutkiem mutacji wymienionych genów mogą być zarówno zaburzenia budowy przysadki, np. aplazja czy hipoplazja przysadki, jak i nieprawidłowe różnicowanie się komórek przysadki.

Mutacje w obrębie genu PROP1 są jedną z najczęstszych przyczyn genetycznie uwarunkowanej wielohormonalnej niedoczynności przysadki, albowiem PROP1 jest niezbędny dla zmniejszenia ekspresji genu białka Rpx, a uruchomienia ekspresji genu Pit1, który warunkuje różnicowanie się komórek somatotropowych, laktotropowych i tyreotropowych. Mutacje genu PROP1, jak również Pit1 stają się zatem przyczyną niedoczynności przysadki w zakresie wydzielania nie tylko GH i TSH, lecz także Prl.

Niedobór Prl powoduje gorszy rozwój gruczołów piersiowych, trudności z zajściem w ciążę oraz niemożność karmienia piersią. U mężczyzn wywołuje hipotrofię prostaty. Jak dotychczas nie są znane inne objawy niedoboru Prl. Nie ma również zaleceń dotyczących leczenia tego stanu.

Zaburzenia rozwojowe, guzy i procesy chorobowe podwzgórza i przysadki u dzieci -
Marcin Roszkowski

Wprowadzenie

Przysadka mózgowa i podwzgórze są centralnymi regulatorami metabolizmu, wzrostu i dojrzewania człowieka. Ogromna większość uszkodzeń tej okolicy prowadzi w wieku dziecięcym do niedoczynności przysadki, którą definiujemy jako niedobór pojedynczego lub wielu hormonów przysadkowych. Częstość występowania (chorobowość) tego zespołu szacowana jest na 45:1 000 000, a zapadalność – na 4:100 000 na rok. Specyficzną równowagę funkcjonowania osi podwzgórzowo-przysadkowej zaburzyć może wiele różnych procesów patologicznych prowadzących do niedoborów hormonalnych lub nieprawidłowej regulacji ich wydzielania. Główną przyczynę tych zaburzeń w wieku dziecięcym stanowią guzy, ale też uszkodzenia związane z urazami, infekcjami, procesami autoimmunologicznymi, chorobą ziarniniakową i innymi. Opisane zmiany mogą obejmować anatomiczne struktury osi podwzgórzowo-przysadkowej: przysadkę mózgową, a szerzej siodło tureckie, szypułę przysadki oraz struktury dna komory trzeciej mózgu oraz zbiornik nadsiodłowy i skrzyżowanie nerwów wzrokowych.

Embriologia i anatomia osi podwzgórzowo-przysadkowej

Mikroskopowe badanie przysadki mózgowej wykazuje dwa różne rodzaje budowy tkankowej: nabłonkowy i nerwowy. Poznanie poszczególnych etapów rozwoju przysadki pozwala najlepiej rozumieć jej dwoistą naturę. W czasie rozwoju zarodkowego (33.–41. dzień) doogonowa część pierwotnego przodomózgowia (międzymózgowia – diencephalon) tworzy wypustkę w kierunku stropu pierwotnej jamy ustnej. Wypustka ta, nosząca nazwę lejka (infundibulum), wydziela czynniki stymulujące nabłonek jamy ustnej do wzrostu w kierunku dogłowowym, wzdłuż podstawy rozwijającego się mózgu. Nabłonek wzrastając, tworzy strukturę zwaną kieszonką Rathkego, co prowadzi do dalszych istotnych dla rozwoju przysadki mózgowej etapów:

1. Kieszonka Rathkego traci kontakt z nabłonkiem jamy ustnej i staje się bezprzewodową strukturą endokrynną (49.–51. dzień). Pozostałości struktur kieszonki mogą być przyczyną rozwoju guza o typie czaszkogardlaka.

2. Kieszonka Rathkego łączy się z wypustką mózgowia – lejkiem. Dalsze stadia to powstanie trzech różnych elementów będących następstwem wzrostu komórek nabłonkowych. W części tylnej na granicy z wypustką mózgowia – lejkiem – powstaje część pośrednia, odpowiadająca warstwie pośredniej u płodu i noworodka, zanikająca w wieku dorosłym. Komórki części przedniej tworzą część dystalną, z której niemal w całości powstaje adenohypophysis – przedni płat przysadki mózgowej. Trzeci podział kieszonki Rathkego prowadzi do powstania części guzowej – pars tuberalis, będącej cienką warstwą komórek otaczającą lejek i tworzącą szypułę przysadki mózgowej.

Rycina 2.5. Rozwój przysadki mózgowej – pochodzenie części nerwowej i nabłonkowe źródło powstania części gruczołowej.

3. Wzrost wypustki mózgowia – lejka – w części dystalnej prowadzi do powstania struktury zwanej częścią nerwową lub tylnym płatem przysadki mózgowej. Koniec proksymalny wypustki lejka tworzy zgrubienie zwane wyniosłością pośrodkową (median eminence). Lejek (infundibulum) i część guzowata (pars tuberalis) tworzą szypułę przysadki mózgowej (ryc. 2.5).

Rycina 2.6. Obraz MR, sekwencja T1, projekcja strzałkowa w linii środkowej; prawidłowa anatomia struktur okolicy siodła tureckiego.

Relatywnie niewielki obszar zlokalizowany wokół siodła tureckiego i przestrzeni nadsiodłowej zawiera struktury nerwowe i naczyniowe o krytycznym znaczeniu, które mogą dawać początek wielu procesom patologicznym. Skomplikowana budowa anatomiczna sprawia, że badaniem z wyboru pozwalającym na precyzyjną ocenę zarówno zmian patologicznych, jak i położenia istotnych struktur anatomicznych jest rezonans magnetyczny. Najpełniej anatomię okolicy podwzgórzowo-przysadkowej obrazować można w płaszczyźnie strzałkowej, sekwencji T1 rezonansu magnetycznego. Pozwala ona na uwidocznienie przedniego i tylnego płata przysadki w obrębie siodła tureckiego, szypuły przysadki przebiegającej w zbiorniku nadsiodłowym, skrzyżowania nerwów wzrokowych położonych do przodu od szypuły i zachyłka lejka oraz guza popielatego z ciałami suteczkowatymi – elementami podwzgórza położonymi do tyłu od szypuły. Sekwencja ta powala również na ocenę położenia komory III, blaszki granicznej, a w szczególności hiperintensywnego sygnału tylnego płata przysadki (ryc. 2.6).

Wiele informacji wnosi również obrazowanie w płaszczyźnie czołowej, w ocenie wzajemnych relacji położenia takich struktur, jak skrzyżowanie nerwów wzrokowych, szypuła przysadki i podwzgórze. Obrazowanie w sekwencji T1 po podaniu gadolinu wskazuje w prawidłowych warunkach jednolite wzmocnienie przysadki oraz szypuły, co jest związane z brakiem bariery krew–mózg w obrębie tych struktur (ryc. 2.7).

A

C

B

Rycina 2.7. Obraz MR, sekwencja T1 po podaniu kontrastu (gadolinu). Prawidłowa anatomia w widoku trójpłaszczyznowym: A – strzałkowy, B – osiowy, C – czołowy. 1 – przysadka, 2 – szypuła przysadki, 3 – skrzyżowanie nerwów wzrokowych, 4 – tętnice środkowe mózgu, 5 – tętnice przednie mózgu, 6 – tętnice tylne mózgu, 7 – tętnica podstawna mózgu.

Struktury siodła i podwzgórza wykazują odmienne cechy w obrazowaniu MR (magnetic resonance – rezonans magnetyczny) u noworodków i niemowląt. W pierwszych 6–8 tygodniach życia przedni płat przysadki mózgowej jest hiperintensywny w sekwencji T1, co powoduje brak różnicowania przedniego i tylnego płata. Intensywność sygnału przedniego płata odpowiada wiekowi po urodzeniu dziecka, a nie wiekowi ciążowemu. W ciągu pierwszych 8 tygodni po urodzeniu wysokość przysadki ulega zmniejszeniu, tracąc kształt zrazikowy i jest to również niezależne od wieku ciążowego. W dzieciństwie wysokość przysadki nie przekracza 6 mm, osiągając odpowiednio 10 i 8 mm u dziewcząt i chłopców w okresie pokwitania. Grubość szypuły przysadki nie powinna przekraczać 2,6 mm, a u blisko 46% pacjentów nie jest ona położona w linii pośrodkowej, zbaczając nieznacznie, w granicach odmienności anatomicznej. Cechą charakterystyczną płata tylnego przysadki – neurohypophysis – jest hiperintensywny sygnał w sekwencji T1. Chociaż etiologia tego zjawiska nie jest do końca poznana, to wiadomo, że intensywność sygnału koreluje z koncentracją wazopresyny w jego obrębie.

Klasyfikacja zmian obejmujących okolicę siodła tureckiego i prowadzących do najczęstszej w wieku dziecięcym niewydolności osi podwzgórzowo-przysadkowej, a wyjątkowo rzadko do nadczynności przedniego płata przysadki lub podwzgórza, przedstawia tabela 2.5.

Tabela 2.5. Przyczyny dysfunkcji osi podwzgórzowo-przysadkowej u dzieci

I. Guzy okolicy siodła tureckiego

1. Zmiany lite lub mieszane lito-torbielowate

• Czaszkogardlak

• Glejak drogi wzrokowej

• Guzy germinalne (germinoma/dysgerminoma)

• Gruczolak przysadki

• Hamartoma podwzgórza

• Oponiak

• Struniak

• Wyściółczak

2. Zmiany torbielowate

• Torbiel kieszonki Rathkego

• Torbiel pajęczynówki (nadsiodłowa)

• Torbiele/guzy dysontogenetyczne (skórzaste, naskórkowe)

3. Przerzut/rozsiew (wyjątkowo rzadkie), np.

• Choroba Hodgkina

• Rak nosogardła

II. Uszkodzenia popromienne

1. Radioterapia guzów OUN (guzów miejscowych, np. skrzyżowania, lub odległych, np. rdzeniaka móżdżku)

2. Napromienianie OUN z powodu złośliwych chorób układu krwiotwórczego i przeszczepów szpiku

III. Urazy mózgowe

1. Urazowe uszkodzenia mózgu (wypadkowe i tzw. nieprzypadkowe)

2. Powikłania operacji neurochirurgicznych

3. Krwotoki – podpajęczynówkowe, krwawienia do okolic przysadkowo-podwzgórzowych, inne przyczyny naczyniowe (np. udar przysadki)

IV. Zapalenia/infekcje

1. Zapalenie opon i mózgu

2. Ropień przysadki

3. Sarkoidoza

4. Gruźlica

5. Procesy autoimmunologiczne – np. autoimmunologiczne limfocytarne zapalenie przysadki mózgowej (ALH)

6. Ropień przysadki mózgowej

V. Procesy naciekające

1. Choroba Langerhansa (LCH)

2. Hemochromatoza, talasemia i choroby wymagające przewlekłego przetaczania krwi

VI. Deprywacja psychosocjalna

1. Np. niskorosłość (PSS)

ALH – autoimmune lymphocytic hypophysitis; LCH – Langerhans cell histiocytosis; OUN – ośrodkowy układ nerwowy; PSS – psychosocial short stature.

Wymienione procesy chorobowe mogą być pochodzenia wrodzonego lub nabyte, jak zmiany pourazowe czy popromienne, ale zdecydowaną przewagę w wieku dziecięcym mają pierwotne nowotwory tej okolicy. Ponieważ w większości procesów chorobowych dominującą metodą leczenia jest postępowanie chirurgiczne, dlatego na potrzeby omówienia poszczególnych zmian przyjęto podział anatomiczno-lokalizacyjny. Ten sposób klasyfikacji dodatkowo pozwala na różnicowanie zmian poprzez dominujący typ wywoływanych objawów, szczególnie na pierwszym etapie choroby. Niestety większość pacjentów w grupie dziecięcej dociera do neurochirurga w bardzo zaawansowanym stadium choroby, która zwykle obejmuje siodło tureckie, zbiorniki okołosiodłowe, drogę wzrokową i często komorę III mózgu. Dlatego chorzy ci prezentują z reguły pełną, klasyczną triadę objawów – uszkodzenia przysadki mózgowej, uszkodzenia wzroku oraz zespołu nadciśnienia śródczaszkowego spowodowanego najczęściej wodogłowiem, zwykle przewlekłym. Natomiast szczegółowy wywiad pozwala na określenie, które z nich dominowały na pierwszym etapie choroby, a przez to jaka może być potencjalna lokalizacja pierwotnego rozwoju zmian. Nieco odmiennie ten problem przedstawia się w najmłodszej grupie wiekowej, poniżej 1. roku życia, gdzie z reguły mamy do czynienia ze zmianami wrodzonymi i rozległymi rozrostami obejmującymi wszystkie „piętra” okolicy siodła tureckiego.

Wszelkie zmiany o typie rozrostowym (nowotwory, torbiele) w okolicy podwzgórzowo-przysadkowej prowadzą do zaburzeń endokrynnych na drodze bezpośredniego uszkodzenia lub są wtórne do zastosowanej terapii – chirurgii bądź radioterapii. Najczęściej ewidentne klinicznie objawy niedoborów hormonalnych, rzadziej nadmiernego wydzielania, są efektem bezpośredniego ucisku, tzw. efektu masy, na przedni płat przysadki mózgowej, a w przypadkach zajęcia szypuły i podwzgórza są one wtórne do zaburzeń syntezy i transportu podwzgórzowych hormonów uwalniających. Co więcej, uszkodzenia struktur dna komory III prowadzą do istotnych nieendokrynnych zaburzeń, np. regulacji temperatury, patologicznego apetytu (żarłoczności – hyperphagia), otyłości, zaburzeń snu znacząco obniżających jakość życia pacjentów po zakończonym leczeniu. Szczególnie wrażliwe na efekt bezpośredniego ucisku i zmian popromiennych są komórki wydzielające hormon wzrostu, dlatego niedobór tego hormonu i niskorosłość są najwcześniejszą manifestacją kliniczną, a w dalszej kolejności ujawniają się niedobory w zakresie wydzielania gonadotropin i TSH (thyroid-stimulating hormone – tyreotropina).

Zmiany wewnątrzsiodłowe

W populacji dziecięcej dwiema najczęściej spotykanymi patologiami tej okolicy są czaszkogardlak i torbiel kieszonki Rathkego. Znacząco rzadziej pojawiają się gruczolaki przysadki czy jamy warstwy pośredniej.

Czaszkogardlak (craniopharyngioma)

Czaszkogardlak, czasami w terminologii polskiej nazywany przewodziakiem, jest rzadkim nowotworem pochodzenia zarodkowego, wywodzącym się z pozostałości kieszonki Rathkego. W wieku dziecięcym stanowi jednak 5–15% wszystkich nowotworów wewnątrzczaszkowych i jest najczęstszym guzem okolicy podwzgórzowo-przysadkowej. Oblicza się, że 80% wszystkich zmian rozrostowych tej okolicy to czaszkogardlaki. Zapadalność to 1,3 na 1 mln populacji na rok, w tym ok. ¹⁄₄ przypadków pojawia się przed ukończeniem 14. roku życia. Szczyty zapadalności przypadają: pierwszy na wiek 5–14 lat i drugi w wieku dorosłym powyżej 50. roku życia. W momencie diagnozy większość tych nowotworów zajmuje lokalizację przekraczającą jeden region, najczęściej mamy do czynienia z guzami wewnątrz- i nadsiodłowymi (ok. 74,2%). Dodatkowo połowa z nich zajmuje podwzgórze (51,6%). Rzadziej występują guzy wyłącznie wewnątrzsiodłowe (3–6%) lub nadsiodłowe (22,6%). Większość nowotworów penetrujących do podwzgórza i komory III powoduje wodogłowie – blisko ¹⁄₃ wszystkich diagnozowanych czaszkogardlaków. Guzy te w wieku dziecięcym są głównie torbielowate lub wielotorbielowate (ponad 70%), rzadziej mają dominującą postać litą (ok. 23%). Cechą charakterystyczną czaszkogardlaka w wieku dziecięcym są masywne zwapnienia (83,3%) oraz dość typowy, bogaty w cholesterol, skład płynu w obrębie torbieli. Histologicznie guzy te dzieli się na dwie postacie: typową dla wieku dziecięcego postać szkliwiakową (adamantinomatous) i częściej występującą u dorosłych – brodawkowatą (papillary). Według klasyfikacji WHO (World Health Organization – Światowa Organizacja Zdrowia) są to guzy łagodne, którym przypisywany jest I stopień złośliwości histologicznej. Nowotwory te rozrastają się jednak z miejsc pierwotnych, powodując inwazję struktur sąsiadujących, głównie drogi wzrokowej oraz podstawy mózgu. Inwazja polega na wytwarzaniu ognisk silnie zespolonych z powyższymi strukturami, dlatego usunięcie ich staje się niezwykle trudne, a próby radykalnych działań chirurgicznych prowadzą z reguły do dysfunkcji podwzgórza lub rzadziej drogi wzrokowej, stając się przyczyną ciężkich zespołów pooperacyjnych.

Dotychczas prowadzone badania molekularne i genetyczne próbujące ustalić mechanizm patogenetyczny rozwoju guza nie są jednoznaczne. Główną przyczyną są niewielkie grupy badanych nowotworów i sprzeczne wyniki badań, ale w wielu doniesieniach powtarzają się aktywacje szlaków sygnałowych znanych z badań w innych procesach nowotworowych. Badacze wskazują na możliwość aktywacji β-kateniny w postaci szkliwiakowej czaszkogardlaka. β-katenina jest białkiem cytoplazmy ważnym w procesie adhezji komórkowej. Jest również istotnym elementem szlaku sygnałowego Wnt, który odpowiada za wiele procesów rozwojowych, takich jak proliferacja komórek, orientacja osiowa i rozwój narządów. Podobnie wskazuje się na ten mechanizm w odniesieniu do komórek macierzystych przysadki mózgowej i aktywacji szlaku Sonic Hedgehog (Sonic Hedgehog homolog, SHH) mającego udział w normalnym rozwoju przysadki, ale i w patogenezie czaszkogardlaków szkliwiakowych. Innym podnoszonym zagadnieniem, które może mieć wpływ na diagnostykę różnicową postaci brodawkowatej nowotworu, a w przyszłości leczenie celowane, jest obecność mutacji w zakresie genu BRAF związanego z produkcją białka B-raf odpowiedzialnego za kierunek wzrostu komórki. Mutacje tego typu spostrzegane są w różnych postaciach raków.

W momencie rozpoznania choroby większość pacjentów prezentuje klasyczną triadę objawów. Blisko 75% chorych ma objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego – bóle głowy, wymioty, a ok. 40% – zaburzenia pola widzenia lub ostrości wzroku. 70–80% manifestuje deficyty endokrynne, w tym 32–52% – niskorosłość. Spośród hormonów przysadkowych najczęstszy jest niedobór hormonu wzrostu spostrzegany w 75–100% w grupie badanej przed rozpoczęciem leczenia, rzadziej niedobór hormonu adrenokortykotropowego (20–70%) i TSH (do 30%). Natomiast stężenie prolaktyny może być, jak w większości procesów uciskowych tej okolicy, nieznacznie podwyższone (do 20% przypadków). Ten wzrost związany jest z uciskiem szypuły przysadki lub bezpośrednim uszkodzeniem neuronów dopaminergicznych podwzgórza. Częstym, a nierzadko jedynym objawem jest moczówka prosta, która manifestuje się u 10% do blisko połowy pacjentów. W wieku okołopokwitaniowym obserwuje się zatrzymanie procesu dojrzewania lub całkowity brak jego inicjacji. W odróżnieniu od gruczolaków przysadki w wieku dorosłym, leczenie czaszkogardlaków nie prowadzi do odwrócenia przedoperacyjnych niedoborów funkcji przysadki mózgowej.

Podstawą diagnostyki obrazowej jest badanie metodą rezonansu magnetycznego. Czaszkogardlaki szkliwiakowe mają bardzo charakterystyczny obraz związany z obecnością frakcji torbielowatych hiperintensywnych w sekwencjach T1 i T2 rezonansu. Natomiast części lite wykazują obszary o niskiej intensywności sygnału, którym odpowiadają ogniska zwapnień oraz depozyty hemosyderyny. Zwykle guzy te są znaczących rozmiarów i blisko 60–70% zmian osiąga wymiar 2–4 cm, 4–28% jest mniejsze niż 2 cm, ale ok. 20% może przekraczać rozmiar 4 cm (ryc. 2.8).

Leczenie czaszkogardlaka jest jednym z trudniejszych i nadal kontrowersyjnych problemów neuroonkologii dziecięcej. Zawsze jest to terapia kompleksowa, wielospecjalistyczna, a cele leczenia pozostają, mimo dyskusji na temat metod, niezmienne. Do celów terapii zalicza się przede wszystkim cofnięcie ostrych objawów choroby wywołanych przez efekt masy nowotworu – nadciśnienia śródczaszkowego i zaburzeń wzrokowych, oraz zachowanie funkcji podwzgórza dla uniknięcia ciężkich następstw zabiegu operacyjnego oraz zapewnienia maksymalnej radykalności onkologicznej (zabezpieczenie przed odległą wznową). Od lat wiadomo, że najbardziej skuteczną metodą leczenia z punktu widzenia onkologicznego jest radykalna resekcja

Rycina 2.8. Różne typy rozrostu czaszkogardlaka. Obraz MR, sekwencja T1 po podaniu gadolinu. Rozrosty według Klasyfikacji Paryskiej. Typ 0 – zmiana zajmuje siodło tureckie i zbiornik nadsiodłowy; typ 1 – jak poprzedni, dodatkowo wnika do zbiornika międzykonarowego, unosi i przemieszcza dno komory III, bez inwazji podwzgórza; typ 2 – jak poprzednio, ale wnika do komory III, nacieka podwzgórze oraz zbiornik skrzyżowania nerwów wzrokowych.

chirurgiczna nowotworu. W grupach pacjentów leczonych tylko chirurgicznie z tzw. intencją radykalnego usunięcia guza 10-letnie przeżycie wolne od wznowy nowotworu osiągane jest odpowiednio: u 83% chorych po usunięciu całkowitym, u 50,5% – po subtotalnym i 15,6% – po częściowym. Wznowy guza pojawiają się najczęściej w ciągu 5 lat po zabiegu chirurgicznym, a wyjątkowo rzadko po tym terminie. Mimo stosunkowo dobrych efektów „onkologicznych” tej metody leczenia wynik mierzony jakością życia ozdrowieńców był w aż 75% dramatycznie zły. Powodowane jest to chirurgicznymi uszkodzeniami w obrębie podwzgórza i drogi wzrokowej oraz dodatkowo znaczącymi zaburzeniami funkcji poznawczych pacjentów również zależnych od funkcji podwzgórza i podstawy płatów czołowych (ryc. 2.9).

Takie wyniki stosowanej agresywnej terapii chirurgicznej doprowadziły w wielu krajach do powstania wytycznych leczenia, które proponują bardziej indywidualizowane podejście do pacjenta i typu guza poddawanego leczeniu. Pacjenci kwalifikowani są do dwóch grup: ryzyka leczenia i ryzyka w odniesieniu do rokowania. Grupa korzystnych czynników ryzyka z reguły dotyczy starszych dzieci, z guzami o rozmiarach nieprzekraczających 2–4 cm i, co najważniejsze, bez cech inwazji podwzgórza oraz wodogłowia. Druga grupa tzw. złych prognostycznie czynników ryzyka to dzieci młodsze z guzami większymi niż 2–4 cm, z zajęciem podwzgórza i wodogłowiem. We wszystkich proponowanych w literaturze wytycznych terapii radykalne leczenie operacyjne powinno być oferowane pacjentom z grupy korzystnych czynników ryzyka z uzupełniającą radioterapią w zależności od wyniku leczenia chirurgicznego. Natomiast pacjenci z grupy niekorzystnych prognostycznie wyników powinni być planowo poddani oszczędnemu leczeniu operacyjnemu z następczą radioterapią bezpośrednio po zabiegu lub w terminie odroczonym.

Rycina 2.9. Krzywa Kaplana–Meiera – skumulowana funkcja przeżycia w zależności od radykalności resekcji czaszkogardlaka, 104 chorych leczonych w 5 ośrodkach polskich w latach 2005–2010.

Oś X EFS (event free survival) – lata przeżycia/obserwacji wolne od wznowy, oś Y – procent żyjących – 1,0 = 100%.

Źródło: materiał własny autora, dane niepublikowane.

Rycina 2.10 przedstawia przyjęty przez Polskie Towarzystwo Neurochirurgów oraz Polskie Towarzystwo Onkologów Dziecięcych schemat postępowania w przypadkach czaszkogardlaków wieku dziecięcego oparty na wytycznych międzynarodowych oraz własnej analizie wieloośrodkowej przeprowadzonej w latach 2005–2010 (dane niepublikowane).

Dokonywana współcześnie ocena cech klinicznych nowotworu pozwala na prognozowanie przebiegu choroby i prawdopodobieństwa wznowy nowotworu po zakończeniu leczenia, jednak nadal brak molekularnych czy biochemicznych wskaźników pozwalających przewidzieć zachowanie nowotworu.

Rycina 2.10. Proponowany przez Polskie Towarzystwo Neurochirurgów oraz Polskie Towarzystwo Onkologów Dziecięcych schemat postępowania w przypadkach czaszkogardlaków wieku dziecięcego.

MR (magnetic resonance – rezonans magnetyczny)

Gruczolaki przysadki

Gruczolaki przysadki stanowią mniej niż 3% wszystkich wewnątrzczaszkowych guzów nadnamiotowych występujących w wieku dziecięcym i zaledwie 3–5% guzów przysadki leczonych chirurgicznie w tym okresie. W ogromnej większości są to guzy hormonalnie czynne, których źródłem pochodzenia jest jeden z pięciu typów komórek przedniego płata przysadki mózgowej. Gruczolaki produkujące prolaktynę (prolactinoma) występują najczęściej i stanowią ok. 52% wszystkich, ACTH (adrenocorticotropic hormone – hormon adrenokortykotropowy) prowadzące do wystąpienia choroby Cushinga (corticotropinoma) – to 33,2%, GH (growth hormone – hormon wzrostu; somatotropinoma) – 8%, a te produkujące TSH (thyrotropinoma) spotyka się wyjątkowo rzadko. Równie rzadko występują gruczolaki niewydzielające, stanowiąc zaledwie 2,7%, podczas gdy w wieku dorosłym stanowią ok. 20% gruczolaków przysadki. Charakterystyczny jest również w wieku dziecięcym czas występowania tych zmian. Ogromna większość gruczolaków wydzielających prolaktynę występuje w okresie pokwitania, podczas gdy te wydzielające ACTH pojawiają się głównie w okresie przedpokwitaniowym. Guzy te mogą pojawiać się sporadycznie lub są częścią zespołów zaburzeń genetycznych, takich jak: MEN1 (multiple endocrine neoplasia 1 – zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1), McCune’a–Albrighta, Carneya.

Patogeneza tych zmian nie jest do końca wyjaśniona, ale coraz więcej danych wskazuje na możliwe zaburzenia w zakresie regulacji sygnalizacji receptorów hormonalnych, zmian cząsteczek regulujących cykl komórkowy lub tych istotnych w procesie adhezji i czynników wzrostowych. Objawy kliniczne wynikają z nadmiernego wydzielania hormonów lub ich niedoborów, zaburzeń wzrostu i dojrzewania płciowego oraz objawów uciskowych związanych z efektem masy. W badaniach MR gruczolaki przysadki wykazują powolne wysycenie gadolinem i widoczne są jako słabo wzmocnione kontrastem ogniska w obrębie przedniego płata, które mogą przemieszczać szypułę przysadki. Gruczolaki przysadki większe niż 10 mm zwane macroadenoma występują u dzieci wyjątkowo rzadko i zwykle wykazują ekspansję do zbiornika nadsiodłowego. Guzy hormonalnie nieczynne na ogół rozpoznawane są na podstawie objawów uciskowych w zakresie drogi wzrokowej oraz wodogłowia. W badaniach obrazowych prawie zawsze powodują powiększenie siodła tureckiego czasami z erozją (zniszczeniem) struktury kostnej, a w skrajnych przypadkach całkowitym jej zatarciem, tzw. phantom sella. Guzy te wykazują złożoną budowę z obecnością elementów martwiczych, krwotocznych i torbielowatych, co powoduje znaczące różnice intensywności sygnału w obrazowaniu guza w badaniu MR. Sedymentacja produktów rozkładu krwi w obrębie torbieli prowadzi do powstania widocznych w badaniu poziomów płynu. Ta cecha różnicuje w badaniu MR makrogruczolak przysadki od czaszkogardlaka czy torbieli kieszonki Rathkego. Części lite gruczolaka wykazują zwykle izo- lub hipointensywny sygnał w sekwencji T1, natomiast hiperintensywny w sekwencji T2. Guzy te na ogół ulegają miernemu wzmocnieniu po podaniu gadolinu.

Prolaktynoma. Gruczolaki przysadki wydzielające prolaktynę są najczęściej spostrzeganymi w wieku dziecięcym. Większość z nich ma cechy mikrogruczolaka (< 10 mm) i występuje w grupie powyżej 12. roku życia, częściej u dziewcząt (proporcje dziewczęta/chłopcy – 4,5 : 1). W wieku przedpokwitaniowm najczęstszymi objawami tych gruczolaków są bóle głowy, zaburzenia widzenia i spowolnienie tempa wzrostu. Natomiast w okresie pokwitaniowym przyczyną występowania objawów jest supresja wydzielania gonadotropin jako skutek hiperprolaktynemii bądź wtórnie do miejscowego ucisku guza. Dziewczynki prezentują objawy braku miesiączki lub krwawień nieregularnych, spowolnienia bądź zatrzymania objawów pokwitania i mlekotoku, który obserwowany jest najczęściej, aż w 91% przypadków. Natomiast w grupie dorastających chłopców dominują głównie objawy związane z efektem masy (bóle głowy, zaburzenia widzenia), a także zahamowanie tempa wzrostu i zatrzymanie procesu pokwitania. Prawie co trzeci gruczolak o typie prolaktynoma powoduje dodatkowe niedobory hormonów przysadkowych, które są wprawdzie rzadkie (ok. 4,7%) w mikrogruczolakach, ale występują w ok. 80% w makroprolaktynomach, w szczególności tych z ekstensją do zbiornika nadsiodłowego (ryc. 2.11).

Rycina 2.11. Obraz MR, sekwencja T1 po podaniu gadolinu; makrogruczolak przysadki wydzielający Prl, prolactinoma u 12-letniej dziewczynki. Strzałki wskazują ogniska martwicy w obrębie guza.

W diagnostyce prolaktynomy ważne jest potwierdzenie obecności gruczolaka badaniami obrazowymi oraz biochemiczne wykazanie utrwalonej hiperprolaktynemii. U dzieci podobnie jak w wieku dorosłym wyższe stężenie prolaktyny w surowicy zwykle odpowiada większemu rozmiarowi gruczolaka i pacjenci ze stężeniem hormonu przekraczającym wartość 2–3000 mU/l najprawdopodobniej mają prolaktynomę. Pamiętać jednak należy, że niewielkie podwyższenie stężenia prolaktyny może wynikać z ucisku szypuły przysadki przez inny rodzaj guza tej okolicy, a nie z obecności wydzielającego gruczolaka. Dlatego w diagnostyce różnicowej należy brać pod uwagę wtórną hiperprolaktynemię, która może być skutkiem nieprawidłowego wytwarzania dopaminy w obrębie podwzgórza, ucisku szypuły przysadki (guzy siodła i nadsiodłowe, nacieki granulocytarne, urazy czaszkowo-mózgowe), reakcji na leczenie (np. fenotiazyny, metoklopramid) i obecności makroprolaktyny.

Leczeniem z wyboru gruczolaka o typie prolaktynomy jest stosowanie agonistów dopaminy. Postępowanie chirurgiczne zarezerwowane jest wyłącznie do rzadkich przypadków wymagających nagłego odbarczenia skrzyżowania nerwów wzrokowych (udar przysadki) i rzadziej braku odpowiedzi na leczenie bądź złej jego tolerancji. Innym wskazaniem chirurgicznym mogą być objawy narastającego wodogłowia. Niezależnie od stosowanej metody leczenia gruczolaka zredukowanie jego rozmiarów za pomocą agonistów dopaminy czy metodami operacyjnymi powinno prowadzić do odtworzenia normalnej funkcji przysadki mózgowej.

Gruczolaki wydzielające ACTH – corticotropinoma. Najczęściej spostrzeganymi w wieku przedpokwitaniowym są gruczolaki wydzielające ACTH. Typ ten reprezentuje ok. 54% wszystkich gruczolaków przysadki obserwowanych w grupie wiekowej poniżej 11. roku życia. Natomiast choroba Cushinga będąca skutkiem gruczolaka ACTH-wydzielniczego jest najczęstszą przyczyną zespołu Cushinga u dzieci poniżej 5. roku życia. Kortykotropinomy są zwykle guzkami małymi, o rozmiarze poniżej 5 mm, podczas gdy zmiany duże – makrogruczolaki – opisywane są jako wczesna manifestacja zespołu MEN1.

Wśród dominujących w wieku dziecięcym objawów najczęściej spostrzegane to:

szybki przyrost masy ciała;

charakterystyczne zmiany wyglądu twarzy (100%);

rozstępy skórne;

nadciśnienie tętnicze;

labilność emocjonalna;

łatwe męczenie się (32–64%).

Dla tej grupy wiekowej charakterystyczny jest też objaw rzekomego przedwczesnego pokwitania z cechami wirylizacji, a zmiany psychologiczne różnią się od tych spostrzeganych w wieku dorosłym. U dzieci obserwuje się częściej zachowania kompulsywne, np. związane z dążeniem do uzyskania lepszych wyników szkolnych. Charakterystyczny w tej grupie wiekowej jest niski wzrost, zwykle poniżej –2 SD (standard deviation – odchylenie standardowe) u 40% pacjentów, z rozbieżnością pomiędzy odchyleniem (SD) wzrostu, a wskaźnikiem masy ciała (body mass index, BMI).

Diagnostyka obejmuje głównie ocenę funkcji przysadki mózgowej i badania radiologiczne MR, w szczególności w tym typie gruczolaka zastosowanie znajduje obustronne cewnikowanie zatok skalistych dolnych. Gruczolaki ACTH-wydzielnicze w zaledwie 50% uwidaczniają się w standardowych sekwencjach MR, dlatego wymagane jest badanie dynamiczne po podaniu środka kontrastowego (gadolinu), co pozwala uwidocznić niektóre gruczolaki jako obszary relatywnie hipointensywne lub w miejsce standardowo wykonywanego badania aparatem z magnesem 1,5 T powtórzyć badanie na aparacie wysokopolowym, np. 3 T. Niestety te badania dodatkowe mogą prowadzić do niewłaściwej interpretacji nawet przy obecności drobnych torbieli czy jamy warstwy pośredniej (ryc. 2.12).

Rycina 2.12. Obraz MR, sekwencja T1 po podaniu kontrastu. Hipotensyjna, okrągła zmiana w obrębie przedniego płata o wymiarze 5,5 mm. 10-letni chłopiec z pełnoobjawową chorobą Cushinga. Mikrogruczolak wydzielający ACTH.

W trudnych diagnostycznie przypadkach rozstrzygające może być badanie cewnikowania zatok skalistych dolnych prowadzące do zlokalizowania gruczolaka i zajętej strony przedniego płata przysadki w ok. 74%.

Leczeniem z wyboru jest przezklinowe usunięcie gruczolaka techniką zabiegu mikroskopowego lub przy użyciu zaawansowanych technik endoskopii podstawy czaszki, chociaż ta ostatnia technika jest niezwykle trudna u dzieci w okresie przedpokwitaniowym ze względu na słabe upowietrznienie zatok obocznych nosa, a przede wszystkim zatoki klinowej. Niezależnie od stosowanej techniki zabiegu odsetek wyleczeń według różnych doniesień waha się w granicach 45–78, a blisko 40% operowanych wymaga radioterapii dla uzyskania pełnej remisji – normalizacji czynności wydzielniczej przysadki. Powikłania pooperacyjne wiążą się głównie z uszkodzeniem funkcji przedniego płata (4%) oraz obejmują niedobór hormonu wzrostu (36%), moczówkę prostą (12%) i pooperacyjny płynotok nosowy (ok. 4%).

Gruczolaki wydzielające hormon wzrostu (GH) – somatotropinoma. Gruczolaki tego typu stanowią 8–13% guzów przedniego płata przysadki w wieku dziecięcym, znacząco rzadziej niż w wieku dorosłym. Objawy dominujące zależne są od wieku chorego, a co za tym idzie – od zaawansowania wieku kostnego i stanu nasad kości długich. W okresie okołopokwitaniowym nadmierna sekrecja hormonu wzrostu powoduje nadmierny wzrost i prowadzi do gigantyzmu, natomiast w okresie popokwitaniowym dominują objawy charakterystyczne dla pacjentów dorosłych związane z akromegalią (powiększenie dłoni i stóp, pogrubienie tkanek miękkich, prognatyzm i zaostrzenie rysów twarzy). Rzadko guzy te powodują objawy ogniskowe, takie jak zaburzenia widzenia. Rzadko też, ale powtarzają się doniesienia o inicjowaniu przez gruczolaki somatotropinowe przedwczesnego pokwitania w grupie dzieci młodszych. W badaniach laboratoryjnych średnie stężenia GH w surowicy są wyższe niż te odnotowywane w analogicznej grupie dorosłych. U blisko 66% pacjentów obserwowanych z powodu gigantyzmu rozpoczynającego się w okresie przedpokwitaniowym stwierdzano również hiperprolaktynemię. Natomiast połowa chorych prezentuje niewydolność przysadki w zakresie gonadotropin (ryc. 2.13).

Podobnie jak w innych typach gruczolaków leczeniem z wyboru jest przezklinowe usunięcie guza. Pozwala to na radykalne usunięcie gruczolaka w 75% przypadków, co dotyczy przede wszystkim, jak się wydaje, nieinwazyjnych form nowotworu. Częstość powikłań pooperacyjnych u dzieci jest stosunkowo wysoka, osiągając ok. 20% (5% u dorosłych), co głównie wiąże się z częstością występowania przetrwałej moczówki prostej. To z kolei spowodowane jest zwykle dużym rozmiarem nowotworu (zaledwie 26% zaliczanych jest do mikrogruczolaków powyżej 10 mm) i inwazyjnym rodzajem rozrostu u ok. 40% dzieci (26% u dorosłych) obejmującym okoliczne struktury, w tym zatoki jamiste i szypułę przysadki. Z tej przyczyny częstość nawrotu guza szacowana na 13% jest również zdecydowanie wyższa w grupie dzieci. Remisja endokrynologiczna, rozumiana jako normalizacja stężenia hormonu wzrostu po zabiegu operacyjnym osiągana jest u ok. 46% chorych (61–78% w seriach chorych dorosłych). Zamieszczone w dostępnym piśmiennictwie dane dotyczące radioterapii w nieskutecznie usuniętych guzach wskazują na fakt, że u większości pacjentów rozwijają się cechy uogólnionej niewydolności przysadki mózgowej. Z tego powodu kierowanie chorych na uzupełniającą radioterapię powinno być w miarę możliwości poprzedzone okresem obserwacji i leczenia zachowawczego, dopóki resztka gruczolaka zachowuje się stabilnie, a napromienianie powinno być odsunięte jak najdalej w czasie. Rozważyć także należy ponowne leczenie operacyjne.

Rycina 2.13. Obraz MR, sekwencja T1 po podaniu kontrastu. Inwazyjny makrogruczolak przysadki wydzielający GH, obustronne naciekanie zatok jamistych i tętnic szyjnych (strzałki). Znaczne przemieszczenie skrzyżowania nerwów wzrokowych (strzałka przerywana).

Wewnątrzsiodłowe zmiany torbielowate

W populacji dziecięcej dwiema najczęściej spostrzeganymi patologiami są: torbiel kieszonki Rathkego i czaszkogardlak, rzadziej występują torbiele pajęczynówki czy torbielowate gruczolaki. Torbiel kieszonki Rathkego (Rathke’s cleft cyst, RCC) jest pozostałością płodowej kieszonki o tej samej nazwie. Zwykle torbiele te są niewielkie (> 5 mm), asymptomatyczne i znajdywane w ponad 20% rutynowych autopsji (jama warstwy pośredniej). Niezbyt często mogą ulegać powiększeniu, prowadząc do wystąpienia objawów.

Ściana torbieli pokryta jest nabłonkiem sześciennym lub walcowatym z komórkami wydzielającymi mucyny. Zawartość torbieli może mieć charakter zróżnicowany, od wodojasnego płynu poprzez gęsty białkowy po przypominający olej maszynowy lub treść ropną. Z tego powodu różnicowanie torbieli Rathkego w badaniach obrazowych może być trudne, czasami wręcz niemożliwe jest odróżnienie ich od innych torbieli w tej okolicy, w szczególności torbielowatej postaci czaszkogardlaka. W obrazowaniu jednak charakterystyczne cechy, takie jak:

typowe położenie w centrum siodła między przednim a tylnym płatem przysadki;

gładkie kontury;

brak zwapnień;

dość jednorodna zawartość z dyskretnym wzmocnieniem ściany torbieli po podaniu kontrastu,

pozwalają w większości przypadków postawić właściwe rozpoznanie na podstawie diagnostyki obrazowej. Doświadczenie własne autora wskazuje na problemy związane z różnicowaniem zmian olbrzymich obejmujących siodło, zbiorniki podstawy przedniego i środkowego dołu czaszki czy wnikające do komory III mózgu. W tych niezwykle rzadkich przypadkach rozpoznanie stawiane jest na podstawie badania biopsyjnego po operacji zmiany. Postępowanie uzależnione jest od prezentowanego zespołu objawów oraz wielkości zmiany. Torbiele (jamy w obrębie warstwy pośredniej przysadki) o wymiarze mniejszym niż 5 mm, zwykle bezobjawowe, zachowują się stabilnie i nie wymagają kontroli badaniami obrazowymi. Czasami wątpliwości budzą podobne, niewielkie zmiany w obrębie przysadki u pacjentów z niskorosłością, kwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu. W tych przypadkach postępowanie jest identyczne. Doświadczenie w leczeniu operacyjnym tych rzadkich zmian, ale o większych rozmiarach i objawowych, wykazuje, że o ile kliniczne cechy uciskowe, takie jak bóle głowy czy zaburzenia widzenia, ustępują w efekcie odbarczenia lub usunięcia torbieli, to istniejące objawy zaburzeń hormonalnych pozostają niezmienione. Dlatego nie ma podstaw do obaw, że łagodna z natury i bezobjawowa torbiel pochodzenia wrodzonego może ulec zmianie w związku z podawaniem egzogennego hormonu wzrostu lub że chirurgiczne leczenie w jakikolwiek sposób zmieni bądź poprawi funkcjonowanie przedniego płata przysadki (ryc. 2.14).

A

B

C

Rycina 2.14. Obraz MR, sekwencja T1 po podaniu kontrastu. A – projekcja czołowa; B – projekcja strzałkowa: torbiel kieszonki Rathkego; C – jama warstwy pośredniej przysadki, widoczna dopiero po podaniu kontrastu, częsty błąd w różnicowaniu tej odmiany anatomicznej budowy przysadki z prawdziwą torbielą kieszonki Rathkego.

Torbiele jawne klinicznie wywołują zwykle charakterystyczną triadę objawów: dysfunkcję przysadki, zaburzenia widzenia i bóle głowy. W wieku dziecięcym aż u 70% chorych obserwowana jest niskorosłość i u 50% deficyty wzrokowe z towarzyszącymi nasilonymi bólami głowy. Rzadko obserwowane są objawy hiperprolaktynemii, podwzgórzycy czy nawet przedwczesnego pokwitania. Leczeniem z wyboru jest zabieg operacyjny w torbielach objawowych. Większość autorów zaleca, przy dużym prawdopodobieństwie zmiany typu torbieli Rathkego w badaniach obrazowych, dostęp operacyjny przez zatokę klinową, otwarcie jamy torbieli, pobranie wycinków ściany i pozostawienie otwartego drenażu światła torbieli do jamy zatoki klinowej. Ostatnio zabiegi te wykonywane są z użyciem techniki endoskopowej. Niestety doświadczenie piszącego te słowa, ale również dane z literatury wskazują na duży odsetek niepowodzeń, sięgający nawet ¹⁄₃ wszystkich operowanych pacjentów. Ta grupa wymaga reoperacji. Wysoki odsetek wznów związany jest najprawdopodobniej z przejściowym charakterem zmiany. Wielu autorów podkreśla, że w badaniach histopatologicznych torbieli Rathkego stwierdzane są cechy charakterystyczne dla czaszkogardlaków, z czego wynika również wskazanie zasadności stosowania napromieniania w wielokrotnie operowanych zmianach nawrotowych.

Przerost przysadki – hyperplasia

Przedni płat przysadki – adenohypophysis – może ulegać przerostowi w efekcie stymulacji ze strony podwzgórza i przypominać rzeczywisty rozrost nowotworowy, ale jednorodny, homogeniczny charakter w obrazowaniu MR w połączeniu z kontekstem klinicznym jest zwykle wystarczający do różnicowania przerostu z gruczolakiem. Normalny rozmiar przysadki mózgowej zależny jest od wieku i płci. Fizjologicznie największy wymiar gruczołu obserwowany jest u młodych dorosłych i kobiet w wieku okołomenopauzalnym. Klasycznymi przyczynami powiększenia przysadki są:

ciąża;

pierwotna niewydolność gruczołu wydzielania dokrewnego z brakiem sprzężenia zwrotnego wraz z nadmierną funkcją hormonalną podwzgórza;

endokrynnie czynne nowotwory.

Hiperplazja przedniego płata może być zjawiskiem fizjologicznym, najczęściej obserwowanym w okresie pokwitania, w szczególności u dziewcząt i młodych kobiet. Przysadka może osiągać nawet ponad 10 mm wysokości, przekraczać barierę przepony siodła, wnikać do zbiornika nadsiodłowego i dochodzić do podstawnej części skrzyżowania nerwów wzrokowych (ryc. 2.15).

Przerost przedniego płata może być powodowany stymulacją komórek wydzielających różne typy hormonów: komórki wydzielające hormon tyreotropowy ulegają przerostowi w przewlekłej niewydolności tarczycy, wydzielające somatotropinę – w przypadkach guza chromochłonnego (pheochromocytoma), a te produkujące prolaktynę (lactotrophos) powodują powiększenie przysadki w czasie ciąży. Przerost przysadki może być też polekowy związany z przyjmowaniem estrogenów, analogów GnRH (gonadotropin-releasing hormone – gonadoliberyna) i leków antypsychotycznych. Leczenie wiąże się głównie z identyfikacją przyczyn i przyjęciem postępowania wyczekującego w przypadkach idiopatycznych lub odwróceniem czynników patologicznych czy jatrogennych, jeżeli takie istnieją. Ponieważ zmiany te rzadko związane są z progresją, należy unikać leczenia chirurgicznego.

A

B

Rycina 2.15. Obraz MR, sekwencja T1 po podaniu kontrastu. A – projekcja strzałkowa; B – projekcja czołowa. Hiperplazja przysadki u 15-letniej dziewczynki z prawidłową funkcją przysadki mózgowej. Zwraca uwagę wypełnienie zbiornika skrzyżowania i modelowanie podstawnej części skrzyżowania (strzałki).

Puste siodło – empty sella

Definicja pustego siodła opiera się na obserwacjach nasilenia zmian w badaniach obrazowych. Stan ten rozpoznawany jest wówczas, gdy wysokość przysadki nie przekracza 2 mm, a ponad 50% siodła tureckiego wypełnione jest poprzez płyn mózgowo-rdzeniowy zbiornika nadsiodłowego. U dzieci z prawidłową budową osi przysadkowo-podwzgórzowej puste siodło diagnozowane jest u ok. 1%, ale aż u 11% wśród tych z nieprawidłową jej funkcją. Natomiast w ogólnej populacji dorosłej częstość ta waha się od 8 do nawet 35% z przewagą 4:1 kobiet.

Puste siodło opisywane jest również jako wpuklanie się przestrzeni podpajęczynówkowej w obręb siodła tureckiego, której towarzyszy spłaszczenie przysadki. W zależności od przyczyn etiopatogenetycznych wyróżnia się pierwotne (primary empty sella, PES) oraz wtórne puste siodło (secondary empty sella, SES). Powstanie zmian pierwotnych tłumaczy kilka hipotez, takich jak:

wrodzone, niekompletne wykształcenie się przepony siodła;

stałe bądź nawracające wzrosty ciśnienia śródczaszkowego;

zmiany objętościowe w obrębie przysadki mózgowej (np. te obserwowane u kobiet w okresie ciąży).

Natomiast wtórne zmiany prowadzące do powstania pustego siodła powodowane są zwykle przez samoistne zmiany wsteczne w obrębie gruczolaków – krwawienia, martwice; pozostałe przyczyny to: czynniki infekcyjne, autoimmunologiczne, urazy czaszkowo-mózgowe czy zmiany wywołane przez leczenie: radioterapię, leki i zabiegi chirurgiczne (ryc. 2.16).

A

B

Rycina 2.16. Puste siodło u 10-letniego pacjenta z niskorosłością w obrazowaniu MR, sekwencja T1 po podaniu kontrastu. A – projekcja czołowa: strzałka wskazuje prawidłowy przebieg szypuły przysadki i bardzo małą, spłaszczoną na dnie siodła tureckiego przysadkę mózgową; B – wnikanie przestrzeni płynowej zbiornika nadsiodłowego w obręb siodła (strzałka).

Zespół objawów klinicznych obecny w zespole pustego siodła tureckiego (PES) zależny jest od nasilenia zmian anatomicznych, których spektrum waha się od klinicznie asymptomatycznych kieszeni płynowych wpuklających się do siodła po ostre zespoły nadciśnienia śródczaszkowego z płynotokiem nosowym. Podkreślić należy, że pacjenci z cechami pustego siodła powinni być poddani w momencie rozpoznania ocenie endokrynologicznej, neurologicznej i okulistycznej, ze względu na wysokie prawdopodobieństwo istnienia powyższych objawów. To prawdopodobieństwo waha się od 25% w przypadku zaburzeń endokrynnych do blisko 40% u chorych z zaburzeniami neurologicznymi (ostre bóle głowy, obrzęk tarcz nerwów wzrokowych, zaburzenia widzenia). Leczenie hormonalną terapią zastępczą w zespole pustego siodła powinno być rozważane, podobnie jak w innych zespołach prowadzących do wielohormonalnej niedoczynności przysadki. W zespole objawowego nadciśnienia śródczaszkowego najkorzystniejsze wydaje się leczenie odprowadzeniami zastawkowymi, co pozwala na uniknięcie najpoważniejszego powikłania, jakim jest ślepota.

Wśród pacjentów bezobjawowych obraz kliniczny pozostaje stabilny z małym prawdopodobieństwem progresji zmian klinicznych. Zwykle również nie obserwuje się progresji stopnia zaawansowania zmian radiologicznych. Ze względu jednak na potencjalną możliwość narastania zmian zalecane jest wykonanie kontroli radiologicznej (MR) oraz neurologicznej, okulistycznej i endokrynologicznej po okresie 24–36 miesięcy.